患者生理特征參數對乳腺癌調強放療擺位誤差影響的研究

復旦大學附屬腫瘤醫院放射治療中心，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

保乳術后放療是早期乳腺癌綜合治療方案中的重要手段［1］，逆向調強放療技術已廣泛應用于全乳放療中，該技術在靶區邊界劑量梯度變化陡峭，幾毫米的誤差也可能對劑量分布帶來重大影響，如何保證患者治療擺位的精確性是目前的研究熱點。千伏級錐形束計算機斷層掃描（cone-beam computed tomography，CBCT）是三維圖像引導驗證的標準技術［2-3］，考慮到CBCT額外輻射傷害、消耗時間長等缺點，需嚴格控制使用頻率。因此，為有效地代償擺位誤差所帶來的不確定性，目前還是采取傳統方法，即將臨床靶區（clinical target volume，CTV）向計劃靶區（planning target volume，PTV）外放合適的邊界。美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）1304試驗［4］推薦CTV均勻外放7 mm形成PTV，對于不同乳腺癌患者外放相同的邊界是否妥當尚存在爭議。本研究首先利用CBCT對乳腺癌患者進行三維方向的擺位誤差分析，探討各生理特征參數（包括年齡、腫瘤位置、胸圍、體重指數及患側乳腺體積）與擺位誤差的相關性，提供基于大樣本量的臨床數據。同時，初步探索根據相關參數對患者進行分組，為個性化確定靶區外放邊界提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年1—12月于復旦大學附屬腫瘤醫院接受保乳手術的女性患者97例，其中浸潤性乳腺癌患者92例，原位癌患者5例，腋窩淋巴結經前哨淋巴結活檢證實為陰性。所有患者均接受保乳術后調強全乳放療，未接受區域淋巴結照射。患者中位年齡為46歲（27～71歲），其中，左乳癌47例，右乳癌50例。65例患者接受術后輔助化療，放療于化療結束后2～4周內開始，放療期間無患者接受同步化療。所有患者一般狀況良好，既往身體健康，無其他合并癥。患側上肢上舉和外展運動功能良好并且腋窩無積液。

1.2 體位固定

患者仰臥位，頭不偏，上身裸露平躺于Klarity多功能體位固定板上，雙側上臂對稱外展上舉，調整手臂托架至雙上臂外展刻度，調整體位固定板高度至最低，與床面處于同一水平，并調整頭枕、雙側上臂、腕部、腰部和臀部等位置。上述定位均在自由呼吸狀態下完成，患者自覺體位自然舒適。

1.3 模擬定位及治療計劃

所有患者均由放療科醫師在體表放置標記點，標明靶區的上、下、左、右邊界以及激光擺位標志。行CT模擬定位，層厚設置為5 mm，CT圖像經網絡傳輸至Pinnacle 8.0治療計劃系統。為減少人為勾畫誤差，主治醫師參照RTOG 1304試驗［4］標準逐層勾畫患側乳腺、健側乳腺、心臟和肺組織等關鍵器官，并且由同一主診醫師統一審核確認，隨后制定放療計劃，采用以切線野為主的4～6個射野的逆向調強放療技術，每個射野平均6～8個子野，最小子野面積必須＞10 cm2，最小子野跳數必須＞10 MU。腫瘤靶區處方劑量為50 Gy，分次劑量為2 Gy/次，分25次完成。

1.4 CBCT圖像采集及配準

所有患者在放療期間第1周的1、2、3次和之后4周的每周1次治療前行CBCT在線圖像引導驗證，圖像采集主要在瑞典Elekta公司的XVI Release 4.5.1系統上進行。圖像重建矩陣數1024×1024，重建層厚5 mm。XVI系統內置灰度算法用于圖像自動配準，由放療科醫師和技師根據配準結果進行手動微調并確認，作為最終的擺位誤差結果，XVI系統將計算出患者實際擺位和放療計劃中心位置在左右、頭腳及前后方向上的位移誤差值，收集記錄各方向上的擺位誤差絕對值。本文僅討論平移誤差，不包含旋轉誤差。

1.5 測量并記錄患者各項生理特征參數并分組

生理特征參數包括年齡、腫瘤位置、體重指數（body mass index，BMI）、胸圍及患側乳腺體積。對于連續變量，將全部患者按上述特征參數的中位數進行分組；對于腫瘤位置，將患者按左右進行分組。

1.6 擺位誤差分析及CTV至PTV外放邊界計算

根據各參數的分組分析比較兩組擺位誤差，然后根據Van Herk等［5］的研究，為保證90%患者的95%以上處方劑量照射，CTV至PTV的外放距離至少為2.5Σ+0.7σ。式中，Σ為各個患者擺位誤差平均值的標準差；σ為各個患者擺位誤差標準差的均方根。

1.7 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件中的Pearsons雙變量相關性和獨立樣本t檢驗進行數據分析。使用Pearson法分析患者年齡、BMI、胸圍及患側乳腺體積等連續變量與擺位誤差的相關性。不同分組間擺位誤差比較使用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生理特征參數與擺位誤差的相關性分析

對679套治療前CBCT與97例患者的生理特征參數進行相關性分析，結果顯示，患者年齡與擺位誤差呈弱相關，而BMI、胸圍及乳腺體積分別與頭腳方向（Pearson=0.40，P＜0.01）、頭腳方向（Pearson=0.43，P＜0.01）和左右方向（Pearson=0.42，P＜0.01）呈中度正相關，提示此類患者在PTV外放時這幾個方向需特別關注（表1）。

2.2 不同生理特征參數分組間的擺位誤差比較

5組生理特征參數分組間的擺位誤差比較見圖1，BMI、胸圍和乳腺體積的不同分組在頭腳方向的擺位誤差比較差異有統計學意義（t=-3.923，P=0.001；t=-5.182，P=0.001；t=-2.712，P=0.008）。胸圍和乳腺體積的分組在左右方向的擺位誤差比較差異也有統計學意義（t=-2.124，P=0.036；t=-3.550，P=0.001），其他特征參數分組下擺位誤差均相近。

2.3 PTV的外放邊界計算

按與擺位誤差中度相關的生理特征參數（BMI、胸圍和乳腺體積）的中位數進行分組，計算3個方向的PTV外放邊界，詳見表2。

表1 患者生理特征參數與擺位誤差的Pearson相關系數分析Tab.1 Correlation coefficients between patients’ characteristics and translational set-up errors

圖1 患者不同生理特征參數分組間擺位誤差比較Fig.1 Comparison of setup error between groups of patients’ characteristics

表2 按不同患者生理特征參數中位數分組下3個方向的PTV外放邊界Tab.2 PTV extravasation boundary in three directions according to the median of physiological parameters of different patients

3 討 論

精確擺位是開展乳腺癌精準放療的重要保障，擺位誤差會影響靶區劑量的精確分布，不僅難以保證逆向調強放療等先進技術的療效，而且可能增加周圍正常組織的不良反應。影響擺位誤差的因素主要有患者自身生理特征因素（如年齡、腫瘤位置、胸圍、BMI及患側乳腺體積等）和其他不可控因素（如患者擺位的配合度、呼吸運動及技術員熟練程度等）。本研究著重分析了患者生理特征參數對放療分次間擺位誤差的影響，結果表明，分次間擺位誤差形成原因相當復雜，主要來源于患者日常的隨機變化，可能受多種特征參數的綜合影響。有關乳腺癌患者生理特征參數與擺位誤差的關系，多篇小樣本研究［6-9］也得到類似結果。而本研究是這些早期研究的遞進，隨機選取較大樣本量的患者，明確其與擺位誤差存在的相關性，為精準調強放療的開展提供相關臨床數據和參考。

Gerhardt等［9］研究顯示，人體表面皮膚彈性與年齡呈負相關，老年人的皮膚比較松弛且依從性較中、青年患者差，而本研究納入60歲以上老年患者較少，所以年齡與擺位誤差未見顯著相關性。心臟搏動可能是影響左、右側乳腺癌患者擺位誤差的重要原因。本研究結果顯示，在目前的擺位方式下，兩者結果相近，與先前的研究［7］結果一致，提示對于乳腺癌這種體表腫瘤來說，心臟搏動對于擺位誤差影響并不大。患者胸圍及患側乳腺體積直接影響乳腺靶區大小，由于乳腺非剛性結構，乳腺體積較大的乳腺靶區更易發生形變和運動，與幾何擺位誤差有直接關系［10］，本研究也得出了相同結論。需要指出的是，此類患者絕大多數同時伴有高體脂率。體脂率越高，相應的BMI越大，從而導致乳腺靶區及體表標記發生不可預知的改變，可顯著增加擺位的不確定性。現有研究［11-13］提示BMI與多種腫瘤的擺位誤差呈顯著正相關。

利用三維CBCT這種有效的擺位質控措施可以有效地縮減外放邊界，從而降低放療不良反應，提高生活質量。目前由于種種限制，在還無法做到每天治療前在線CBCT驗證的情況下，宜通過外放靶區來有效地代償擺位誤差變化。合理的外放邊界是腫瘤局控和正常組織保護的關鍵，目前尚未見基于大樣本群體研究以明確適宜邊界數據的報道。由于亞洲人種與歐美人種存在較大差異，實際臨床工作中并不能一味地按照RTOG 1304試驗［4］標準進行外放，本研究結果顯示，如果均勻外放7 mm的話，會導致在左右和前后方向的邊界過寬，增加不必要的不良反應，而頭腳方向的邊界過窄往往會增加復發風險。國內類似的研究［7-8］在左右、頭腳和前后方向的外放邊界分別是6.4～8.7、7.1～10.0和8.6～13.2 mm，本研究結果在各個方向外放邊界明顯小于先前的研究結果，原因可能是患者定位裝置差異所致，也可能是不同研究樣本量差異造成的。本研究推薦在外放邊界的時候需從患者的實際情況出發，綜合考慮其生理特征參數的影響，找出最為契合的參數，個性化地確定合理的靶區外放邊界，這樣既可保證完整覆蓋乳腺靶區，有效地代償擺位誤差，又能盡量減少不必要的外放。

需要特別指出的是，由于醫療資源有限，所有患者均是在自由呼吸狀態下定位和治療的，并未采用呼吸控制手段，因此，本研究結果難免受到呼吸運動的影響，如果呼吸控制技術與圖像引導結合使用的話，靶區外放邊界有望進一步減少。

CBCT可以說是乳腺癌放療中應用最為廣泛的三維圖像引導驗證技術，對校正擺位誤差和提高放療準確性非常有效，但會增加總治療時間，無法在線實時地監控患者體位，更嚴重的是會產生額外的輻射劑量，在一定程度上會增加第二腫瘤發生的風險，特別不適用于40歲以下年輕的乳腺癌患者，所以本研究并未對患者在單次治療時進行多次掃描，故放療分次內誤差并未予以討論，Yue等［10］的研究也表明，相較于分次間誤差，分次內誤差對于劑量分布影響較小。

目前，諸如借助新興的表面光學成像技術［14-15］，使用基于患者體表跟蹤的掃描方法，將實時體表影像和參考影像進行形變配準，治療期間可以實時監測患者身體運動和呼吸運動。這些技術有可能在一定程度上替代CBCT，這也是今后研究的方向。

綜上所述，乳腺癌保乳術后調強放療患者的BMI、胸圍及乳腺體積與擺位誤差存在相關性，推薦根據以上生理特征參數個性化地為不同乳腺癌患者確定合理的靶區外放邊界。