PD-1單抗治療非小細胞肺癌相關不良反應及其與療效的相關性分析

義維麗，趙文成，黃東寧，覃 莉，吳新天，周 斐，吳鳳英

1.柳州市工人醫院腫瘤科，廣西 柳州 545005；2.同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科，上海 200433

肺癌是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2018年全球癌癥統計數據顯示，肺癌占全球惡性腫瘤總發病人數的11.6%，因肺癌死亡人數占癌癥相關總死亡人數的18.4%［1］。在中國，肺癌發病率和死亡率均居第1位，嚴重威脅著人類健康［2］。約80%的肺癌為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），多數患者初診時已是晚期，近年來針對免疫檢查點程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑的免疫治療給晚期肺癌的治療帶來了曙光。PD-1抑制劑如納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）已被證實能顯著延長晚期NSCLC患者的生存期，均獲批用于晚期NSCLC的標準二線治療［3-5］，pembrolizumab獲批用于一線聯合治療或單藥用于PD-L1表達＞50%的NSCLC患者［6］。免疫治療相對安全，但也可能發生免疫相關不良反應（immune-related adverse event，irAE），隨著免疫治療在臨床中應用的增多，irAE也日益被重視。目前肺癌免疫治療的irAE報道多見于大型的Ⅲ期臨床研究，而這些大型的全球性臨床研究多為高加索人種，而其中亞裔人群，尤其是中國人群的數據相對較少。另外，國內很多自主研發的免疫抑制劑安全性數據不詳。因此，本研究匯總分析了同濟大學附屬上海市肺科醫院使用單藥PD-1抑制劑的irAE發生情況及其與免疫治療效果的相關性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧性分析同濟大學附屬上海市肺科醫院2015年6月—2019年1月接受抗PD-1抑制劑單藥治療的局部晚期及晚期NSCLC患者（包括入組臨床研究及非臨床研究的患者）。收集患者的臨床基本特征、PD-1治療的種類和方法，收集irAE的種類、發生時間、嚴重程度、處理和預后。irAE如皮膚反應、胃腸道反應、免疫性肝炎、內分泌系統毒性等分級、分類標準采用美國國家癌癥研究所通用不良事件術語標準4.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0,CTCAE v4.0）評估。

1.2 方法

收集療效數據，療效評估使用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版本，對評估為疾病進展（progressive disease，PD）的患者在4～8周后經RECIST評估再確認，收集客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）。隨訪截至2019年6月1日。按有無irAE發生分為兩組：irAE組及非irAE組。

1.3 統計學處理

使用SPSS 23.0軟件，分析兩組患者基線臨床特征，年齡采用描述性統計分析及獨立樣本t檢驗。兩分類變量如吸煙狀態、性別。有效率ORR、DCR等采用Pearsonχ2檢驗。免疫治療線數、病理學類型、放射治療史等采用R×C表χ2檢驗分析。總人群及兩組患者PFS采用Kaplan-Meier法和log-rank進行檢驗分析。單因素Kaplan-Meier法及多因素COX回歸風險比例模型方法分析探討irAE與患者PFS的相關關系，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人群基線特征

2015年6月—2019年1月，共109例患者接受了PD-1抑制劑單藥免疫治療，基線特征如下：中位年齡64歲（32～82歲），男女比例為89∶20，ECOG體能狀態（performance status，PS）評分0、1、2分者分別為4、103、2例，吸煙或既往吸煙、從不吸煙者分別為69、40例，Ⅲ、Ⅳ期分別為20、89例，腺癌、鱗癌、NSCLC-非特指型（NSCLC-not otherwise specified，NSCLCNOS）、其他病理學類型分別為50、52、4、3例，免疫單藥一線、二線、三線及以上患者分別為15、65、29例，接受免疫治療藥物種類分別為nivolumab、pembrolizumab、BGB-A317［百濟神州（北京）生物科技有限公司PD-1單抗］、SHR1210（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司PD-1單抗）、IBI308［信達生物制藥（蘇州）有限公司PD-1單抗］，患者數分別為25、60、17、3、4例。基因狀態：野生型、未檢測、EGFR突變、KRAS突變、BRAF突變為98、4、2、4、1例。PD-L1表達情況：陽性、陰性、未檢測分別為11、8、90例，多數患者未檢測PD-L1狀態（90/109，82.5%），19例檢測的患者中PD-L1陽性（≥1%）有11例（10例為Ⅳ期，1例為Ⅲ期，表1）。

2.2 抗PD-1免疫治療irAE

irAE 發生情況：109 例患者中，63 例（57.8%）患者發生了irAE，其中43例（68.2%）發生了復合irAE，20例（31.8%）為單一irAE。最常見irAE為皮膚反應（29例，25.7%），其次分別為免疫性肝炎（18例，16.6%）、疲乏（16例，14.7%）、內分泌系統毒性（15例，13.8%）、免疫性肺炎（12例，11.0%）及胃腸道反應（10例，9.2%）等；皮膚血管瘤僅見于使用SHR1210患者。irAE的發生情況和嚴重程度見表2和圖1。

發生時間：irAE多于治療后4～30周出現，最常見于6～27周。不同irAE起始時間不一樣：皮疹反應為18.9周（0.2～38.5周），瘙癢為28.5周（8.0～50.0周），免疫性肝炎為27.1周（4.0～67.1周），免疫性肺炎為28.2周（6.3～69.3周），內分泌系統毒性為26.6周（4.0～40.0周），消化系統毒性為6.1周（2.7～14.2周），疲乏為24.0周（0.2～45.0周）等（圖2）。

治療和預后：共17例患者使用了激素沖擊治療，主要用于肺炎、結腸炎、腎炎、關節炎等，其中4例免疫性肺炎和1例免疫性結腸炎患者緩解后永久停止使用抗PD-1治療，免疫性肺炎患者中1例患者肺炎治療降級后更換化療方案，3例患者因腫瘤進展更換治療方案，1例患者因腫瘤進展未繼續抗腫瘤治療。3例肺炎患者及腎炎、關節炎等患者治療降級后繼續使用抗PD-1治療。

2.3 irAE的特殊情況

復合irAE：43例患者發生復合irAE，其中最為常見的是皮疹合并免疫性肝炎（16/43，37.2%），其次為皮疹合并乏力（10/43，23.3%），免疫性肝損傷合并甲狀腺功能異常（6/43，13.9%），皮疹合并免疫性肺炎（5/43，11.6%），免疫性肝炎合并腹瀉（5/43，11.6%）等。

嚴重irAE后再挑戰患者包括：1例皮疹合并3級免疫性肺炎患者治療降級后繼續抗PD-1治療，出現Ⅰ度皮疹，未再次出現免疫性肺炎；1例患者因無癥狀性淀粉酶、脂肪酶Ⅲ級升高，停藥后緩解，后繼續抗PD-1治療，再次出現1/2級irAE，未出現嚴重irAE。另外，有3例免疫性肺炎（2例2級，1例1級）、2例腎炎（1例1級，1例2級）及2例關節炎（均為2級）患者后續繼續使用抗PD-1治療未見irAE加重，用藥至PD。

表1 總人群基線特征Tab.1 Clinical characteristics of the total population［n (%)］

表2 IrAE分類、分級Tab.2 The category and grade of irAE［n (%)］

圖1 IrAE分類、分級Fig.1 The category and grade of irAE

圖2 不同irAE發生的中位時間Fig.2 Median time to onset irAE for different toxicities

2.4 irAE與抗PD-1治療效果的相關性

截至隨訪日期，總人群ORR為24.7%，DCR為77.9%，irAE組對比非irAE組有較高的ORR及DCR（ORR：36.5%vs8.7%，P=0.001；DCR：85.7%vs67.4%，P=0.023，表3）。總人群中位PFS為4.6個月（95% CI：3.9～5.2個月）。irAE組和非irAE組中位PFS分別為8.7和3.5個月（HR=0.294，95% CI：0.184～0.469，P＜0.001，圖3～4）。單因素分析顯示，免疫性肝炎（P=0.002）、皮膚反應（P＜0.001）、口腔黏膜炎（P=0.003）及牙齦疼痛（P=0.02）與PFS預后相關；多因素分析提示，皮膚反應（P=0.014）與療效呈正相關，中位PFS為12.7和4.3個月（HR=2.332，95% CI：1.184～4.595，P=0.014，表4，圖5）。

表3 免疫治療效果Tab.3 Response to immunotherapy［n (%)］

表4 免疫不良事件與PFS的關系Tab.4 Relationship between immune-related adverse events and PFS

圖3 總人群的PFSFig.3 PFS in total population

圖4 irAE組及非irAE組患者的PFSFig.4 PFS for patients with and without irAE

圖5 有無皮膚irAE患者的PFSFig.5 PFS for patients with and without skin irAE

3 討 論

PD-1/PD-L1抑制劑可阻斷T細胞上的PD-1受體與其配體PD-L1之間的相互作用，從而恢復T細胞功能，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力［7-8］。然而過度激活的T細胞可以引起自身免疫介導的不良反應，對機體各系統組織產生免疫性損傷，稱之為irAE。本研究分析了同濟大學附屬上海市肺科醫院使用單藥PD-1抑制劑免疫治療的irAE發生情況，以及irAE的發生與療效的相關性。

Pillai等［9］對晚期NSCLC行PD-1抑制劑治療的12個研究共3 284例患者的irAE進行了meta分析，疲乏為最常見的irAE，發生率為19%，甲狀腺功能減退發生率為6.7%，皮疹及腹瀉發生率為9%，免疫性肺炎為4%，結腸炎、便秘、血液學毒性、免疫性肝炎等少見。Remon等［10］對晚期NSCLC患者PD-1抑制劑治療irAE的發生進行了匯總，最常見的irAE為疲乏（20%左右）和皮膚反應（20%～40%）；其次為免疫性肝炎、胃腸道反應、內分泌系統毒性等，少見irAE包括免疫性肺炎（約5%）、心臟毒性（＜1%）、神經毒性（3.0%～6.1%）、血液學毒性（約2%）、胰腺毒性（0.6%～3.0%）、腎毒性（2%～3%）、眼毒性（＜1%）等，并對常見irAE的發生時間進行了匯總，不同irAE發生的時間不一樣，皮膚反應多發生于6.1周（0.1～100.0周），胃腸道毒性為4.9周（0.1～91.0周），內分泌系統毒性為12.2周（1.9～88.1周），免疫性肝炎為8.7周（0.1～131.0周），免疫性肺炎為30.3周（1.6～108.0周）。本研究中，皮膚反應（25.7%）最常見，其次為免疫性肝炎（16.6%）、疲乏（14.7%）、內分泌系統毒性（13.8%）等。irAE發生時間上，皮疹反應為18.9周（0.2～38.5周），瘙癢為28.5周（8.0～50.0周），免疫性肝炎為27.1周（4.0～67.1周），免疫性肺炎為28.2周（6.3～69.3周），內分泌系統毒性為26.6周（4.0～40.0周），消化系統毒性為6.1周（2.7～14.2周），疲乏為24.0周（0.2～45.0周）等，部分irAE發生時間比較長。本研究中，免疫性肝炎、肺炎的發生率相對較高，既往報道的數據多為臨床研究數據的匯總分析，患者PS評分較好，而本研究包含了很多非臨床研究患者，多線治療的患者相對較多，irAE發生率相對較高。另外，中國為肝炎大國，雖然乙肝病毒抗原陰性，很多是慢性感染，導致免疫性肝炎的發生率略高于既往報道，可能是中國人群irAE譜中一個不一樣的地方。本研究中3級以上irAE主要為免疫性肺炎，免疫性肺炎是一種相對少見但危及生命的irAE。Fujimoto等［11］回顧性分析nivolumab治療15個中心615例晚期NSCLC患者的真實世界數據，10%的患者發生免疫性肺炎，5%的患者出現3級及以上免疫性肺炎。Nishino等［12］對包括黑色素瘤、NSCLC、腎癌等共4 496例患者使用PD-1抑制劑治療后免疫性肺炎的發生進行meta分析，總人群發生率為2.7%，3級及以上肺炎發生率為0.8%，肺癌與黑色素瘤相比肺炎發生率為4.1%vs1.6%，3級及以上肺炎發生率為1.8%vs0.2%（P＜0.001）。提示肺癌免疫性肺炎發生率高于黑色素瘤等其他腫瘤，可能原因為肺癌患者常暴露于吸煙和一些慢性肺損傷性疾病中，如慢性阻塞性肺部疾病等，導致免疫性肺炎發生率明顯升高［13］。3級肺炎發生率高于相關臨床研究，其可能原因：①中國很多肺癌患者為老年男性，長期吸煙，合并慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、甚至是陳舊性肺結核等慢性肺部疾病，導致免疫性肺炎發生率升高。②本研究人群包含較多非臨床研究患者，后線治療者較多，更能反應真實世界中肺炎發生率的情況。

本研究深入探索了irAE的發生與免疫治療效果的相關性，發現irAE組患者免疫治療效果明顯優于非irAE組，多因素分析提示，皮膚irAE者較非皮膚irAE者預后好。Ricciuti等［14］回顧性分析了195例晚期NSCLC患者使用抗PD-1治療的效果及與irAE發生率的關系，irAE組和非irAE組中位PFS分別為5.7和2.0個月（HR=0.41，95% CI：0.30～0.57，P＜0.000 1）。Ali等［15］回顧性分析了40例使用nivolumab治療的晚期NSCLC患者，發現皮膚irAE組和非皮膚irAE組ORR分別為42%和7%。Haratani等［16］回顧性分析了134例使用nivolumab治療的晚期NSCLC患者的預后，發現有irAE組效果更好，中位PFS分別為9.2和4.8個月（P=0.04）。然而，目前irAE與免疫療效之間的機制尚未闡明，先前有研究［17-18］表明，黑色素瘤患者治療后容易出現白癜風，可能與黑色素瘤和正常黑色素細胞之間的共享抗原有關。NSCLC中皮膚irAE與療效相關是否與共同抗原有關，尚待進一步研究。

本研究分析了中國晚期NSCLC患者使用單藥PD-1抑制劑后irAE的發生情況、發生時間、處理及轉歸，探討了irAE與免疫治療效果的相關性，相較于國外臨床研究數據，因中國人群既往的疾病譜與國外有所不同，同時本研究人群包含了使用BGB-A317、SHR1210、IBI308等國產PD-1單抗的患者等，本研究數據能更好地反映中國人群使用PD-1抑制劑的安全性和irAE發生率及與療效的相關性等情況，數據更真實可靠。本研究也存在一定的局限性及不足，首先在非irAE組患者中，二線及后線以上治療患者較irAE組偏多，這有可能令療效評估出現偏倚，其次病例數不夠多，尚待大樣本研究進一步證實。

本研究發現肺癌患者PD-1單抗治療后irAE多發生于6～27周，多為1～2級，皮膚irAE最多見，3～4級irAE多為免疫性肺炎，irAE發生與療效相關，irAE患者相較于非irAE患者是否有著更好的療效，irAE發生的機制以及有無預測irAE的標志物，尚需進一步研究探索。