以急性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的伴重度血小板減少的老年男性抗磷脂綜合征1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊文娟，白 海，牛 彤

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅蘭州 730000；2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院全軍血液病中心，甘肅蘭州 730050）

關(guān)健詞：抗磷脂綜合征；重度血小板減少；急性腦梗死；老年男性

1 病例報(bào)告

患者，男，64歲。因“左下肢力弱10天”就診。入院前10d無誘因出現(xiàn)行走時(shí)左下肢酸困，但能獨(dú)立行走，無伴隨癥狀，就診于本院急診科，行頭顱核磁（如圖1所示）：DWI上右側(cè)額葉、雙側(cè)扣帶回、半卵圓中心多發(fā)斑片狀高信號(hào)影。MRA、心臟彩超、下肢血管彩超未見明顯異常。血常規(guī)：WBC7.25×109/L，Neu 5.77×109/L，HGB 112g/L，PLT 2×109/L↓。因“重度血小板減少、急性腦血管病、腦梗死”收住醫(yī)院。入院查體：血壓150/80mmHg，心率88次/min，體溫36.5℃。神志清楚。雙肺呼吸音清，心律齊，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及。左足趾肌力II級(jí)。實(shí)驗(yàn)室檢查：骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：全片分93個(gè)巨核細(xì)胞，伴成熟障礙，三系增生血小板減少骨髓象。自身抗體組合：自身抗體陽性（1:160），主要核型胞漿顆粒型，。免疫全項(xiàng)：補(bǔ)體C368.1mg/dL↓、補(bǔ)體C415.8mg/dL↓，C反應(yīng)蛋白0.907mg/dL↑。抗磷脂抗體檢測(cè)：抗心磷脂抗體IgM陽性，抗心磷脂抗體IgG、抗β2糖蛋白I抗體IgG、抗β2糖蛋白抗體IgG/A/M檢測(cè)均陰性。診斷：原發(fā)性抗磷脂綜合征伴重度免疫性血小板減少、急性腦梗死。

圖1 DWI：右側(cè)額葉、雙側(cè)扣帶回、半卵圓中心多發(fā)斑片狀高信號(hào)影

診治經(jīng)過：入院當(dāng)日給予強(qiáng)的松片1mg·kg-1·d-1口服免疫抑制治療，阿托伐他汀鈣20mg·d-1口服穩(wěn)定血管內(nèi)皮治療。入院第5d血小板升至32×109/L，但患者左下肢力弱加重，不能行走，并出現(xiàn)左前臂、左手麻木力弱。入院第8-11d血小板穩(wěn)定于60×109/L，轉(zhuǎn)科至神經(jīng)內(nèi)科，行CT頭頸部血管成像（如圖2，3所示）：左側(cè)頸外動(dòng)脈閉塞，右側(cè)大腦前動(dòng)脈A3段局部閉塞。腰椎穿刺檢查顱壓130mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化正常。入院第15天患者血小板82×109/L，出現(xiàn)言語含糊，聯(lián)合給予硫酸氫氯吡格雷片75mg·d-1口服抗血小板治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未再加重。建議患者出院繼續(xù)口服強(qiáng)的松1mg·kg-1·d-1及阿托伐他汀鈣片20mg·d-1、硫酸氫氯吡格雷片75mg·d-1并康復(fù)治療。隨訪2月肢體力弱及言語含糊癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，強(qiáng)的松逐漸減量期間血小板持續(xù)正常。

圖2 MRA：左側(cè)頸外動(dòng)脈閉塞

圖3 MRA：右側(cè)大腦前動(dòng)脈A3 段局部閉塞

2 討論

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome,APS）最早由Hughes于1983年提出，是一種以反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形成和/或病理性妊娠以及持續(xù)的血清抗磷脂抗體（anti-phospholipid antibody,aPL）陽性為主要特征的系統(tǒng)性非炎癥性自身免疫病。APS可累及人體所有臟器和系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變。根據(jù)病因，APS分為原發(fā)性APS（primary APS,RAPS）和繼發(fā)性APS（secondary APS,SAPS），前者無明確病因，后者常繼發(fā)于系統(tǒng)性疾病或結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）、干燥綜合征[1]，亦可見于感染性疾病、惡性腫瘤以及接受酚噻嗪類、抗心律失常和抗癲藥物治療的患者。根據(jù)2006年更新的APS悉尼分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，診斷APS必須至少有1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)（血管栓塞、病態(tài)妊娠）和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)才能成立，實(shí)驗(yàn)室檢查aPL主要包括抗心 磷 脂 抗 體 (anti-cardiolipin antibodies,aCL)、抗β2GPI抗體(anti-β2GPIantibodies,aβ2GPI)和狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LAC)，對(duì)首次aPL檢驗(yàn)陽性者必須在12周后進(jìn)行復(fù)查，仍為陽性者方可確診APS。該患者以腦梗死為主要臨床表現(xiàn)，伴重度血小板減少，抗心磷脂抗體IgM陽性，無SLE等結(jié)締組織病診斷依據(jù)，診斷RAPS明確。

我國(guó)APS多發(fā)生于年輕女性，男∶女發(fā)病率為1:(3～6)[3]，老年男性APS臨床中少見，黃方等[4]總結(jié)了高齡男性APS患者臨床特征，發(fā)現(xiàn)高齡男性APS以原發(fā)性為多，容易誤診，臨床表現(xiàn)以腦血管缺血事件為主且容易再發(fā)，血小板多正常甚至部分升高，aCLIgM、aCL-IgG陽性或兩者同時(shí)陽性均是血栓事件的危險(xiǎn)因素。腦梗死是老年人群常見疾病，主要病因?yàn)閯?dòng)脈硬化、高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟病等，APS引起的腦梗死也并不少見。APS神經(jīng)系統(tǒng)受累可以表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的腦梗死、腦靜脈血栓形成、偏頭痛、癡呆、舞蹈病等，其中腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks,TIA）最常見，主要機(jī)制是動(dòng)脈血栓形成。APS血栓的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，目前提出的是“二次打擊”學(xué)說[5]：“一次打擊”即aPL與血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板以及單核細(xì)胞相互作用；“二次打擊”即為誘發(fā)因素，如制動(dòng)、感染、避孕藥等。其中aPL通過多種途徑介導(dǎo)血栓形成:（1）aPL干擾內(nèi)源性凝血機(jī)制；（2）aPL結(jié)合并活化血小板；（3）aPL與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用并介導(dǎo)黏附分子和組織因子的表達(dá)；（4）aPL可活化補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)等[6]。

25%～40%的APS患者可見輕至中度血小板減少，但血小板＜50×109/L較少見。APS引起血小板減少的原因尚未完全明確，可能的機(jī)制包括aPL介導(dǎo)的血小板活化和消耗，產(chǎn)生抗血小板自身抗體，以及血栓性微血管病[7]。與ITP不同，APS出血癥狀較少見，血小板減少并不能減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，甚至血小板減少可能增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[7]。該患者老年男性，診斷RAPS明確，以急性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)，同時(shí)伴重度免疫性血小板減少，無高血壓病、自身免疫性疾病、心腦血管病等，是APS的少發(fā)性別、年齡及臨床表現(xiàn)。

高齡APS的治療原則主要是控制動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)因素、避免血栓事件的發(fā)生，長(zhǎng)期抗凝治療和他汀類藥物能顯著減少高齡男性APS患者心腦血管缺血事件的復(fù)發(fā)率。原發(fā)性APS的主要治療方法是抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療，血小板計(jì)數(shù)正常、有高危因素而無癥狀者可使用抗血小板藥物如阿司匹林75～100mg·d-1預(yù)防，已發(fā)生靜脈血栓患者可選擇使用低分子肝素、華法林以及新型口服抗凝藥物（如利伐沙班、達(dá)比加群等）抗凝治療，抗凝療程依據(jù)血栓事件嚴(yán)重程度、是否存在高凝復(fù)發(fā)因素以及潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)等綜合權(quán)衡，推薦長(zhǎng)期甚至終生抗凝治療。糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑僅在災(zāi)難性APS時(shí)應(yīng)用，一般不作為常規(guī)治療。APS缺血性腦卒中患者急性期血栓可行手術(shù)取栓，腦血管動(dòng)脈支架植入術(shù)的目的在于防止斑塊破裂，保持動(dòng)脈管腔通暢，但支架置入的近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥并不少見，可能更增加局部血栓形成的概率[8]。

APS繼發(fā)免疫性血小板減少的患者在血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L時(shí)開始治療，通常根據(jù)ITP指南進(jìn)行治療[9]，一線治療包括皮質(zhì)類固醇和/或靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），但由于血栓形成是IVIG的潛在副作用，目前尚不明確IVIG是否應(yīng)作為APS血小板減少的一線治療，而利妥昔單抗對(duì)APS相關(guān)的重度血小板減少有較好的效果[10]，脾切除術(shù)用于出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀以及對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑無效的難治性患者。血栓形成與血小板減少相關(guān)的出血事件共存時(shí)，若血小板計(jì)數(shù)達(dá)安全水平（＞50×109/L），則推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗凝療法。本例患者在血小板升至30×109/L以上后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)一步加重，在血小板穩(wěn)定于80×109/L時(shí)聯(lián)合抗血小板治療，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未再加重，隨訪2月患者病情穩(wěn)定，強(qiáng)的松減量期間血小板持續(xù)正常，提示我們對(duì)于APS伴重度免疫性血小板減少的患者，在血小板升至安全水平后應(yīng)及時(shí)聯(lián)合抗血小板治療，并及時(shí)調(diào)整激素及升血小板藥物減量使血小板維持于50×109/L左右，避免血小板過高增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)或使原有血栓進(jìn)一步加重。

APS臨床發(fā)病率低，表現(xiàn)復(fù)雜多變，臨床上對(duì)于老年男性且首發(fā)表現(xiàn)為急性腦梗死時(shí)容易忽略APS可能，本例患者同時(shí)伴重度免疫性血小板減少，出血風(fēng)險(xiǎn)大，首診于血液科，在明確血小板減少病因時(shí)檢測(cè)抗心磷脂抗體陽性，從而明確APS診斷，為進(jìn)一步治療提供了依據(jù)。臨床中對(duì)于重度血小板減少并血栓形成（包括急性心腦血管疾病及靜脈血栓等）的患者，應(yīng)警惕抗磷脂綜合征的可能性，提早篩查抗磷脂抗體，早期明確病因及診斷，結(jié)合患者情況及時(shí)予以針對(duì)性治療以及整體化治療，爭(zhēng)取良好預(yù)后。