社區2型糖尿病患者腎小球濾過率與尿白蛋白水平變化的隨訪研究

路長安，王健，羅金兵，夏立軍，郝士偉，趙瑞泉，王猛，宋飛，張明寶，楊光燃

2型糖尿病是最常見的內分泌代謝性疾病，由于胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷所致的高血糖可使體內一些重要器官受累，其中腎臟是最易受累的器官之一，常并發糖尿病腎病［1］。糖尿病腎病是由糖尿病所致的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD），臨床上20%～40%的糖尿病患者可進展為糖尿病腎病［2］。估算腎小球濾過率（eGFR）是評價腎臟功能的重要指標之一，臨床上也推薦檢測血肌酐計算eGFR，目前國外指南也推薦根據eGFR進行CKD的腎功能分期［3］。尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）是評估糖尿病腎病患者腎臟損傷的一項靈敏指標［4］，亦被指南推薦用于糖尿病腎病的診斷［5］。2型糖尿病患者隨糖尿病病程的延長，eGFR與UAER變化是否一致目前尚不完全清楚。近來流行病學調查發現，在2型糖尿病患者中，正常蛋白尿但伴有腎功能損傷的CKD發生率逐漸上升［6］。本文擬對北京市朝陽區團結湖社區2型糖尿病患者5年隨訪中eGFR和UAER變化情況進行收集，分析兩者隨病程變化是否一致并探討其可能的影響因素，以期更好地判斷2型糖尿病患者腎臟疾病進展情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年3月—2018年12月參加北京市社區糖尿病研究項目［7］的北京市朝陽區團結湖社區2型糖尿病患者作為研究對象。納入標準：（1）年齡20～80歲的2型糖尿病患者，2型糖尿病經二級及以上醫院確診；（2）常住本社區5年以上；（3）能堅持5年隨訪并每年按時檢查1次；（4）尿白蛋白及肌酐清除率資料齊全。排除標準：（1）各種類型的慢性腎小球腎炎；（2）惡性高血壓；（3）腎血管病變；（4）自身免疫性疾病；（5）尿路感染或尿路阻塞性疾病；（6）伴有心、肝、腎等重要臟器功能不全；（7）甲狀腺疾病；（8）晚期惡性腫瘤；（9）1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病。本研究已通過首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會審查，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 入選患者由全科醫師采集既往病史等信息。測量身高、體質量、血壓，計算體質指數（BMI）。抽取空腹10 h以上靜脈血4 ml，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑15.5 cm。采用日立7180全自動生化分析儀檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。留取24 h尿液，采用干式免疫標記散射定量法測定尿白蛋白，計算UAER。應用改良的簡化MDRD公式［8］計算 eGFR。

1.2.2 管理方法 共有7名全科醫生參加研究，每位醫師負責15～17例患者。參加研究的醫生接受項目組的統一培訓，內容包括患者入選、隨訪、管理、評估表、隨訪表的填寫等。所有入組患者每3個月隨訪1次，共隨訪5年。隨訪時填寫隨訪表，隨訪表包括糖尿病的癥狀、體征、空腹血糖、HbA1c等。3個月復查一次HbA1c，每年復查一次肌酐、UAER等檢查。三級醫院內分泌科主任醫師每周來社區衛生服務中心出診一次，聯合管理糖尿病患者，調整患者治療用藥，并通過培訓和帶教，提高社區衛生服務中心全科醫生的臨床能力。依據《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］，以HbA1c＜7.0 mmol/L、 收縮壓（SBP）＜130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 同時舒張壓（DBP）＜80 mm Hg，LDL-C＜2.6 mmol/L（合并冠心病＜1.8 mmol/L）為控制目標。患者每次隨訪均填寫統一的隨訪表，并在專門的網絡數據平臺上傳數據，由專人對網絡數據平臺進行維護及管理。監察組專家每年對研究數據至少進行一次監察。

1.2.3 結果評價 根據美國腎臟病基金會K/DOQI指 南［9］進行 CKD分 期：1期〔eGFR≥ 90 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、2 期〔eGFR 60～89 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、3 期〔eGFR 30～59 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、4 期〔eGFR 15～29 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕 和 5 期〔eGFR＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕。參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］，根據UAER將患者分為正常白蛋白組（UAER＜20 μg/min）、微量白蛋白組（20 μg/min≤ UAER＜200 μg/min）和大量白蛋白組（UAER≥200 μg/min）。eGFR進展定義為eGFR下降且CKD分期增加；UAER進展定義為新出現的蛋白尿或由微量白蛋白尿發展為大量蛋白尿。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后的比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較應用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 基線共入組102例患者，其中男32例（31.4%），女70例（68.6%）；年齡40～77歲，平均年齡（64.3±9.2）歲。隨訪第5年脫落20例（19.6%），死亡3例（2.9%），隨訪到79例（77.5%），其中每年完成隨訪且尿微量白蛋白和eGFR等資料齊全者66例（64.7%）。66例患者中男21例（31.8%），女45例（68.2%）；年齡40～77歲，平均年齡（62.2±8.3）歲。

基線、隨訪第5年患者BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、SBP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；基線、隨訪第5年患者DBP、UAER、eGFR水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 基線、隨訪第5年患者臨床指標比較（n=66）Table 1 Comparisons of clinical indexes of patients at baseline and 5th years of follow-up

2.2 隨訪第3年和第5年eGFR進展情況 根據美國腎臟病基金會K/DOQI指南［9］，基線CKD 1期30例（45.5%）、CKD 2期33例（50.0%）、CKD 3期3例（4.5%），無CKD 4期和5期患者。

隨訪第3年，CKD 1期19例（28.8%）、CKD 2期38例（57.6%）、CKD 3期9例（13.6%）。eGFR進展的患者為19例（28.8%），其中13例從CKD 1期進展到2期，4例從CKD 2期進展到3期，2例從CKD 1期進展到3期，無患者進展到CKD 4期和CKD 5期。

隨訪第5年，CKD 1期11例（16.7%）、CKD 2期33例（50.0%）、CKD 3期22例（33.3%）。eGFR進展的患者為37例（56.1%），其中18例從CKD 1期進展到CKD 2期，5例從CKD 1期進展到CKD 3期，14例從CKD 2期進展到CKD 3期，無患者進展到CKD 4期和CKD 5期。

根據隨訪第5年eGFR與基線變化，將66例患者分為eGFR無進展組29例（43.9%）和eGFR進展組37例（56.1%）。eGFR無進展組和eGFR進展組BMI、年齡、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、SBP、DBP、 糖 尿病病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表2 eGFR無進展組和eGFR進展組基線臨床資料比較（±s）Table 2 Comparisons of clinical data between eGFR progression-free group and eGFR progression group at baseline

表2 eGFR無進展組和eGFR進展組基線臨床資料比較（±s）Table 2 Comparisons of clinical data between eGFR progression-free group and eGFR progression group at baseline

糖尿病病程（年）eGFR 無進展組 29 25.9±4.0 60.8±8.5 1.72±1.16 4.95±0.69 1.51±0.45 2.84±0.59 6.91±1.20 123±7 75±5 11.0±6.0 eGFR 進展組 37 26.8±3.5 63.9±7.8 2.05±2.25 4.86±1.50 1.57±0.42 2.89±0.81 6.93±1.48 123±8 74±6 7.8±6.4 t值 -0.941 -0.854 -0.717 0.313 -0.606 -0.152 -0.041 -0.262 0.732 1.954 P值 0.350 0.396 0.476 0.755 0.547 0.879 0.967 0.794 0.467 0.055組別 例數 BMI（kg/m2）年齡（歲）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbA1c（%）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）

2.3 UAER進展和臨床指標的關系 基線正常蛋白尿患者55例（83.3%），微量白蛋白尿患者11例（16.7%），無大量蛋白尿患者。

隨訪第3年正常蛋白尿患者47例（71.2%），微量白蛋白尿患者18例（27.3%），大量蛋白尿患者1例（1.5%）。10例患者出現了進展，其中9例為新出現微量白蛋白尿，1例為微量白蛋白尿進展到大量蛋白尿。

隨訪第5年正常蛋白尿患者49例（74.2%），微量白蛋白尿患者14例（21.2%），大量蛋白尿患者3例（4.5%）。10例出現了進展，其中7例為新出現微量白蛋白尿，3例為微量白蛋白尿進展到大量蛋白尿。

根據隨訪第5年UAER變化將患者分為UAER無進展組56例（84.8%）和UAER進展組10例（15.2%）。UAER無進展組和UAER進展組BMI、年齡、TG、TC、LDL-C、HbA1c、DBP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；UAER進展組HDL-C水平、SBP高于UAER無進展組，糖尿病病程長于UAER無進展組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 UAER無進展組和UAER進展組患者基線臨床資料比較（±s）Table 3 Comparisons of clinical data between UAER progression-free group and UAER progression group at baseline

表3 UAER無進展組和UAER進展組患者基線臨床資料比較（±s）Table 3 Comparisons of clinical data between UAER progression-free group and UAER progression group at baseline

組別 例數 BMI（kg/m2）年齡（歲）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbA1c（%）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）糖尿病病程（年）UAER 無進展組 56 26.2±3.7 61.5±8.2 1.91±1.97 4.93±0.88 1.50±0.40 2.88±0.66 6.81±1.26 123±7 75±5 8.5±5.7 UAER 進展組 10 27.4±3.8 66.3±8.2 1.89±0.61 4.73±2.49 1.83±0.53 2.71±1.04 7.55±1.76 130±9 74±6 13.8±3.1 t值 -0.947 -1.713 0.023 0.462 -2.220 0.642 -1.609 -3.368 0.502 -2.229 P值 0.347 0.092 0.982 0.645 0.030 0.523 0.112 0.001 0.617 0.030

2.4 eGFR和UAER進展平行情況 根據隨訪第5年eGFR和UAER變化，66例患者eGFR進展為37例（56.1%），UAER進 展 為 10例（15.2%）。37例eGFR和UAER變化一致，其中28例eGFR和UAER均無進展，9例均進展。29例（43.9%）患者UAER和eGFR進展不平行，其中28例eGFR進展但UAER無進展，1例UAER進展但eGFR無進展。將全部患者按UAER與eGFR進展是否平行進行分組，UAER和eGFR進展平行組、UAER和eGFR進展不平行組BMI、年齡、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、SBP、DBP比 較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；UAER和eGFR進展平行組糖尿病病程長于UAER和eGFR進展不平行組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 UAER和UAER進展平行組與UAER和eGFR進展不平行組患者的基線臨床資料（±s）Table 4 Baseline clinical data of patients in the UAER and eGFR progression parallel group and UAER and eGFR progression non-parallel group

表4 UAER和UAER進展平行組與UAER和eGFR進展不平行組患者的基線臨床資料（±s）Table 4 Baseline clinical data of patients in the UAER and eGFR progression parallel group and UAER and eGFR progression non-parallel group

年齡（歲）組別 例數 BMI（kg/m2）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbA1c（%）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）糖尿病病程（年）UAER和eGFR進展平行組 37 26.6±3.9 61.8±8.8 1.74±1.09 4.92±1.32 1.59±0.49 2.83±0.72 6.92±1.29 124±8 75±5 10.7±6.7 UAER和eGFR進展不平行組 29 26.2±3.9 62.8±7.9 2.11±2.48 4.88±1.05 1.48±0.33 2.89±0.72 6.87±1.46 122±7 75±6 7.5±5.6 t值 0.437 -0.518 -0.801 0.123 1.009 -0.368 0.272 1.103 -0.108 2.023 P值 0.664 0.606 0.426 0.902 0.317 0.714 0.787 0.275 0.914 0.048

3 討論

本研究對完成5年隨訪的2型糖尿病患者分析發現，eGFR和UAER均隨病程增長發生變化。隨訪5年56.1%的患者eGFR進展，15.2%的患者新出現微量白蛋白尿或微量白蛋白尿進展到大量蛋白尿；43.9%的患者UAER進展和eGFR進展不平行。提示對于2型糖尿病患者應進行腎臟狀況的觀察，還應同時關注尿白蛋白和腎小球濾過率，尤其是腎臟指標已出現異常的患者。

2型糖尿病是CKD發生的主要因素之一，高血糖所致的一系列血管活性因子反應性增強，這些因素可使腎小球濾過壓增加，腎小球內高壓力使腎小球毛細血管處于一種擴張狀態，進而造成系膜區增寬和腎小球基底膜增厚，影響機械屏障的完整性，促使血漿白蛋白從毛細血管濾過增加［10］，臨床上主要表現為蛋白尿。本研究也發現，隨訪第3、5年患者的UAER較基線相比逐漸增高，提示隨病程延長，蛋白尿患病率逐漸升高。與三里屯社區關于9年強化管理的2型糖尿病研究結果一致［11］。

eGFR是指單位時間內（1 min）經過腎小球濾出的血漿液體量，其是判斷腎小球損害的敏感指標。由于腎臟強大的代償能力，在疾病早期患者血肌酐尚在正常范圍，而受到年齡、合并疾病等影響，eGFR可能已出現了異常［12］。在臨床工作中不能僅通過肌酐水平評估患者的腎功能狀態，需計算eGFR。目前有多個公式計算eGFR，我國eGFR工作組推出改良的簡化MDRD公式，對于我國患者來說，這一公式有較大的精確度和較高的準確性，且偏差較低。尤為重要的是，改良的簡化MDRD方程在評估CKD患者早期腎功能變化方面，表現了顯著的優勢［8］。本研究采用簡化MDRD公式計算患者eGFR水平，發現隨訪第3、5年患者的eGFR較基線逐漸下降；隨訪第5年時56.1%的患者出現eGFR進展，提示隨著病程延長，2型糖尿病患者eGFR逐漸下降。

eGFR是反映腎臟功能的指標，且有重要的臨床意義，如臨床選擇口服降糖藥時除要考慮藥物的腎臟排泄情況，還需考慮患者的eGFR水平綜合判斷。UAER是反映糖尿病患者腎臟損害的指標，與糖尿病腎病的程度密切相關。對2型糖尿病患者的尿微量白蛋白排泄率與eGFR研究發現，兩者存在相關性［13］。eGFR和UAER均是糖尿病患者腎臟狀態的指標，在2型糖尿病患者的治療和隨訪中應同時監測eGFR和UAER。目前國內對2型糖尿病患者的eGFR和UAER的社區隨訪研究不多。對廣州某社區480例2型糖尿病腎病進展情況的4年隨訪發現，臨床腎病組、微量白蛋白尿組和正常蛋白尿組的肌酐清除率進行性下降、UAER進行性升高［14］。趙辰梅等［11］對北京市三里屯社區2型糖尿病患者9年隨訪研究中UAER的進展進行觀察，但未報道eGFR的變化。

本研究發現，隨著隨訪時間延長，2型糖尿病患者eGFR逐漸降低，UAER逐漸升高，但二者變化并不完全平行。趙文惠等［15］對社區2型糖尿病患者橫斷面研究亦發現，2型糖尿病患者微量白蛋白尿與eGFR下降并不平行。本研究對可能的影響因素進一步分析后發現，UAER和eGFR進展平行組的平均糖尿病病程為10.7年，而UAER和eGFR進展不平行組患者平均糖尿病病程為7.5年，提示可能隨著糖尿病病程的延長，UAER和eGFR的進展漸趨于一致，但在糖尿病的早期，兩者的變化有可能不一致。建議對于糖尿病患者應同時關注UAER和eGFR變化，尤其是糖尿病病程10年以下的患者。

糖尿病病程目前已經被證實是糖尿病腎病的危險因素之一，本研究中UAER進展組的糖尿病病程長于UAER無進展組。國外前瞻性研究顯示，嚴格控制血壓能夠降低2型糖尿病患者的糖尿病腎病發生［16］。單純收縮期高血壓進展與CKD患者腎功能受損的程度一致［17］。SBP與尿蛋白定量呈正相關，同時隨著CKD分期及尿蛋白水平增多，SBP呈逐步升高的趨勢［18］。同樣，本研究中UAER進展組的SBP高于無進展組。血脂異常在腎病進展中起了促進作用。有研究通過對CKD 3～5期患者的隨訪發現，血脂水平異常與腎臟功能下降和腎病的加重密切相關［19］。TSENG［20］對549例糖尿病患者的研究追蹤發現，載脂蛋白B、脂蛋白及TG與患者的蛋白尿水平呈正相關。本研究中eGFR無進展組與eGFR進展組、UAER無進展組與UAER進展組之間的HbA1c、TG、LDL-C、DBP差異均無意義，UAER無進展組和UAER進展組之間的HDL-C有差異，但本研究是前瞻性的隨訪和管理研究，基線時67.2%的高血壓患者、49.3%的血脂異常患者已接受降壓/調脂治療，因而基線的血壓、血脂水平不能反映患者未治療前的狀態。

本研究存在一定的局限性。本研究雖為隨訪研究，但僅隨訪5年，入選例數少，加之隨訪5年期間患者由于搬家或者其他不可抗因素退出研究而造成部分病例脫落。另外，本研究為單中心研究。再次，研究中根據指南，對患者的危險因素如血壓、血脂等進行了干預，這可能對尿蛋白和腎小球濾過率產生影響，也可能導致與其他研究結果不一致。另外不同的研究中對eGFR和UAER進展的定義不同，亦有可能是研究結果不一致的原因之一。最后，排除標準中的其他腎病，是根據患者病史，并沒有相應的實驗室檢查以及病理診斷資料等。

綜上，對社區2型糖尿病患者隨訪5年發現，隨病程增長eGFR逐漸降低，UAER逐漸升高，43.9%的患者UAER進展和eGFR進展不平行，提示臨床多關注2型糖尿病患者UAER和eGFR變化情況，尤其是糖尿病病程10年以下的患者，需要同時檢測UAER和eGFR。

作者貢獻：路長安、楊光燃進行文章的構思與設計，統計學處理，結果的分析與解釋；路長安、王健、楊光燃進行研究的實施與可行性分析；路長安、羅金兵、夏立軍、郝士偉、趙瑞泉、王猛、宋飛進行數據收集及整理；路長安撰寫論文；王健、張明寶、楊光燃進行論文的修訂；王健、楊光燃負責文章的質量控制及審校；楊光燃對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。