體檢人群甲狀腺自身抗體與抗谷氨酸脫羧酶抗體的相關(guān)性研究

李婧，鄧垂文，徐騰達(dá)*

本研究價(jià)值：

（1）本研究首次探究體檢人群中抗谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）與甲狀腺抗體之間的相關(guān)性；（2）研究結(jié)果提示我國體檢人群中GADA陽性率為0.5%（185/36 048），甲狀腺抗體陽性率為13.9%（5 000/36 048）；（3）在體檢人群中，GADA陽性是甲狀腺抗體陽性的獨(dú)立影響因素；（4）本研究為回顧性研究，且在糖尿病診斷中未采用口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT），研究結(jié)論存在一定的局限性。

自身免疫性甲狀腺疾病和自身免疫性糖尿病是兩種常見的器官特異性自身免疫性疾病，由于存在相同的易感基因［1］，兩種疾病常同時(shí)存在于一位患者或一個(gè)家系中［2-3］。自身免疫性甲狀腺炎是最常見的甲狀腺炎性疾病，在我國2020年的流行病學(xué)調(diào)查中成年人甲狀腺自身抗體陽性率為14.19%［4］。自身免疫性甲狀腺炎的標(biāo)志性抗體為甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）。近年來研究發(fā)現(xiàn)成年人中自身免疫性糖尿病發(fā)生率較過去認(rèn)為的更常見［5-6］。糖尿病相關(guān)抗體可以存在于正常人群中，在診斷糖尿病前10～20年出現(xiàn)，而篩查體檢人群的糖尿病抗體情況可以預(yù)測(cè)糖尿病的發(fā)生［7］。在糖尿病相關(guān)自身抗體中，抗谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase autoantibody，GADA）在成年人中最為常見［8］。既往研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性糖尿病患者出現(xiàn)甲狀腺抗體（thyroid autoantibody，TA）異常的風(fēng)險(xiǎn)增加［9］。然而在體檢人群中兩類抗體之間的關(guān)系國內(nèi)尚無相關(guān)報(bào)道。本研究通過對(duì)體檢人群進(jìn)行GADA和TA的篩查，探討體檢人群中兩類抗體分布的特點(diǎn)及相關(guān)性，以為臨床提供更多相關(guān)資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 檢索北京協(xié)和醫(yī)院健康管理數(shù)據(jù)庫，查詢2012—2015年在北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行健康體檢并檢測(cè)GADA和TA的人群。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；基本臨床資料完整。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集研究對(duì)象的體檢資料，記錄性別、年齡，既往病史在體檢當(dāng)天由內(nèi)科醫(yī)師問診并記錄，血壓由護(hù)士進(jìn)行測(cè)量（2次/人），取平均值記錄；測(cè)量身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。抽取至少空腹8 h后的靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)定?？崭寡?、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油、尿酸使用羅氏MODULAR全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，糖化血紅蛋白使用伯樂糖化血紅蛋白分析儀液相色譜法測(cè)定。因不適用于體檢人群，口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）沒有在體檢過程中進(jìn)行。

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%，或之前由?？漆t(yī)生確診。

1.2.2 相關(guān)抗體 GADA采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定（歐蒙，德國），GADA≥10 U/ml定義為陽性；≥201 U/ml定義為高滴度，GADA 10～200 U/ml定義為低滴度。促甲狀腺激素、TgAb及TPOAb采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定（羅氏，Cobas e601，瑞士），TgAb≥115 U/ml、TPOAb≥34 U/ml為陽性，TPOAb、TgAb任一陽性記為TA陽性。

1.3 觀察指標(biāo) 比較TA陽性與陰性人群GADA陽性率，糖尿病人群與非糖尿病人群TA、GADA陽性率；分析GADA陰性、低滴度、高滴度人群一般資料，探究體檢人群TA陽性、TPOAb陽性、TgAb陽性的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以M（QR）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。體檢人群TA、TPOAb、TgAb影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 經(jīng)檢索共有36 048例研究對(duì)象符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中男19 154例（53.1%），女16 894例（46.9%）；年齡18～94歲，平均年齡（44±12）歲；TA陽性5 000例（13.9%）〔其中TPOAb陽性3 321例（9.2%）、TgAb陽性3 552例（9.9%）〕，TA陰性31 048例（86.1%）；符合糖尿病診斷2 600例（7.2%），不符合33 448例（92.8%）；GADA陽性185例（0.5%）〔其中男88例（47.6%）〕、平均滴度為50（21，201） U/ml，GADA陰性35 863例（99.5%）。

2.2 TA陽性與陰性人群中GADA陽性率比較 TA陽性人群中GADA陽性51例（1.0%），TA陰性人群中GADA陽性134例（0.4%）；TA陽性人群中GADA陽性率高于TA陰性人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.203，P＜0.001）。

2.3 糖尿病與非糖尿病人群TA、GADA陽性率比較 糖尿病人群中TA陽性280例（10.8%）、GADA陽性31例（1.2%），非糖尿病人群中TA陽性4 720例（14.1%）、GADA陽性154例（0.5%）；糖尿病人群中TA陽性率、GADA陽性率高于非糖尿病人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為 22.558、25.310，P＜0.001）。

2.4 GADA陰性、低滴度、高滴度人群一般資料比較GADA陰性、低滴度、高滴度人群性別、年齡、BMI、糖化血紅蛋白、LDL-C、HDL-C、三酰甘油、收縮壓、促甲狀腺激素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GADA陰性、低滴度、高滴度人群空腹血糖、尿酸、糖尿病患病率、TA陽性率、TPOAb陽性率、TgAb陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中GADA低滴度人群空腹血糖、糖尿病患病率、TA陽性率、TPOAb陽性率、TgAb陽性率高于GADA陰性人群，尿酸低于GADA陰性人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；GADA低滴度、GADA高滴度人群TgAb陽性率高于GADA陰性人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；GADA高滴度人群TA陽性率、TPOAb陽性率高于GADA陰性、GADA低滴度人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 GADA陰性、低滴度、高滴度人群一般資料比較Table 1 Comparison of clinical data among anti-GADA negative，anti-GADA low titer，and anti-GADA high titer groups

2.5 體檢人群TA、TPOAb、TgAb影響因素的多因素Logistic回歸分析 分別以體檢人群TA陽性、TPOAb陽性、TgAb陽性為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的性別、年齡、BMI、糖尿病、GADA陽性情況為自變量（賦值見表2）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、性別、糖尿病、GADA是體檢人群TA、TPOAb、TgAb陽性的影響因素（P＜0.05）；BMI是體檢人群TPOAb陽性的影響因素（P＜0.05，見表3～5）。

表2 體檢人群TA陽性影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment table for multivariate Logistic regression analysis of thyroid autoanibody positivity in physical examinees

表3 體檢人群TA陽性影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of thyroid autoanibody positivity in physical examinees

表4 體檢人群TPOAb陽性影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of TPOAb positivity in physical examinees

表5 體檢人群TgAb陽性影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of TgAb positivity in physical examinees

3 討論

本研究是國內(nèi)首個(gè)在體檢人群中進(jìn)行的GADA分布及其與TA相關(guān)性的橫斷面研究。研究發(fā)現(xiàn)在我國GADA的陽性率為0.5%，較之前所報(bào)道的西方成年人群中1.0%～5.9%的GADA陽性率明顯偏低［10-11］，這也與我國1型糖尿病發(fā)生率較低相一致［5］。本研究中體檢人群TA陽性率為13.9%，與之前國內(nèi)的研究相似［4，12］。GADA陽性人群血糖水平和糖尿病患病率均升高，提示GADA陽性在糖尿病發(fā)展中存在一定影響。國內(nèi)ZHOU等［6］報(bào)道顯示，GADA陽性與較低的BMI相關(guān)，但本研究未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)結(jié)果。

自身免疫性糖尿病與自身免疫性甲狀腺疾病常以自身免疫多腺體綜合征的形式同時(shí)存在，兩種疾病的相關(guān)性與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）系統(tǒng)和CTLA-4等基因的遺傳背景有關(guān)［13］。研究顯示，1型糖尿病患者TA陽性率明顯升高，30.4%的患者在8年隨訪中出現(xiàn)TA陽性［14-15］，GADA陽性使TA出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)升高3.5～4.4倍［16］。考慮到甲狀腺疾病除了本身的負(fù)擔(dān)，還可能影響糖尿病患者血糖的控制情況［17］，上述研究結(jié)果均提示對(duì)自身免疫性糖尿病患者有必要進(jìn)行甲狀腺疾病的常規(guī)篩查［18-19］。然而之前的研究均局限于糖尿病人群中，本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，GADA高滴度的體檢人群TA陽性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較GADA陰性人群升高4.259倍，GADA低滴度的體檢人群TA陽性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較GADA陰性人群升高1.900倍，提示在體檢人群中GADA陽性同樣是自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，而且滴度越高風(fēng)險(xiǎn)越大。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性體檢人群TA陽性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較男性體檢人群升高3.483倍，與國內(nèi)其他研究結(jié)果一致［12］。之前有研究發(fā)現(xiàn)GADA高滴度和自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)，并進(jìn)一步和甲狀腺功能異常相關(guān)［20］，但本研究中促甲狀腺激素在不同GADA水平的體檢人群中并未發(fā)現(xiàn)明顯差別。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果還顯示，糖尿病是體檢人群TA陽性的保護(hù)因素，然而考慮到本研究為回顧性研究，而且在糖尿病診斷中沒有采用OGTT，存在一定偏倚和局限性，該方面的結(jié)果還需要進(jìn)一步論證。

GADA可以在糖尿病臨床發(fā)病前10～20年即存在，并預(yù)測(cè)自身免疫性糖尿病的發(fā)生［21-22］。近年來一些研究均顯示過去可能低估了自身免疫性糖尿病在我國成年人群中的發(fā)生率，并提出對(duì)其進(jìn)行篩查的可能性。在甲狀腺疾病患者中篩查GADA的研究很少，之前研究提示自身免疫性甲狀腺炎患者GADA滴度更高［23］，高滴度的TPOAb更容易合并胰島自身抗體陽性［24］。盡管本研究確實(shí)證明TA陽性人群中GADA陽性率（1.0%）明顯高于TA陰性人群（0.4%），但考慮到我國總體較低的GADA陽性率，GADA無論在中國體檢人群還是甲狀腺疾病患者中的篩查意義均有限。

綜上所述，我國體檢人群中GADA陽性率較低，GADA陽性是TA陽性的影響因素，值得臨床關(guān)注。

作者貢獻(xiàn)：徐騰達(dá)進(jìn)行文章的構(gòu)思設(shè)計(jì)以及論文的修訂和文章質(zhì)量控制及審校；李婧進(jìn)行數(shù)據(jù)文獻(xiàn)收集、數(shù)據(jù)分析和撰寫論文；鄧垂文參與數(shù)據(jù)的采集和分析。

本文無利益沖突。