不同活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化對(duì)造影劑腎病預(yù)防效果的網(wǎng)狀Meta分析

黃英杰，劉家玥，詹群璋，黃磊，葉嘉嘉，張悅瑤，何雨春，李俊哲

近年來隨著心血管疾病發(fā)生率的不斷升高及介入醫(yī)學(xué)的發(fā)展，冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用越來越廣泛，但與CAG過程中使用造影劑有關(guān)的造影劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。研究表明，CIN在常見醫(yī)源性腎損傷原因中的占比約為10%，是導(dǎo)致醫(yī)源性腎損傷的第3位常見原因［1］。CIN能引發(fā)慢性腎功能不全并導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高、行血液透析概率增加［2］，會(huì)嚴(yán)重影響患者CAG/PCI后康復(fù)效果，甚至增加患者病死率［3-4］。

對(duì)于CIN，臨床上以預(yù)防為主。近年來，隨著多項(xiàng)臨床研究［5-8］的開展，中醫(yī)藥對(duì)CIN的預(yù)防作用越發(fā)受到關(guān)注。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，人體津液的正常代謝離不開腎的蒸騰氣化、脾的運(yùn)化及三焦的通調(diào)水道作用，其中腎的蒸騰氣化作用在人體津液運(yùn)行方面起著主導(dǎo)作用，如《素問·評(píng)熱論》所云：“腎者水臟，主津液”。造影劑為外來濁毒之邪，入侵體內(nèi)日久則影響津液及血液的輸布與代謝，因此CIN的基本病機(jī)為濁毒入侵、腎氣化不利、脾失健運(yùn)、濁毒壅滯三焦水道、津液輸布失常、運(yùn)行速度變緩或滯留局部，繼而聚濕生痰、痰濁阻滯氣機(jī)并導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，日久則成瘀血。因此，濁毒和瘀血是CIN的主要病機(jī)，治法應(yīng)以活血化瘀為主［9］。

目前，已有大量臨床試驗(yàn)及臨床研究證實(shí)多種活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化對(duì)CIN有一定預(yù)防作用，但尚缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。網(wǎng)狀Meta分析可以通過直接比較或間接比較的方法而對(duì)同一疾病的3種及以上干預(yù)措施進(jìn)行量化比較，能為臨床提供更準(zhǔn)確、可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［10］。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法評(píng)價(jià)了不同活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化對(duì)CIN的預(yù)防效果，旨在為臨床合理選用活血化瘀類中成藥注射液預(yù)防CIN提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

專家點(diǎn)評(píng)：

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，納入19篇活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化預(yù)防冠狀動(dòng)脈造影（CAG）/經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后CIN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)11種中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化（試驗(yàn)組）與常規(guī)水化（對(duì)照組）的CIN發(fā)生率、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）進(jìn)行分析，全面提供了研究標(biāo)準(zhǔn)、信息檢索、資料提取、統(tǒng)計(jì)分析等流程方法，并清晰展示了各項(xiàng)研究特征、偏倚風(fēng)險(xiǎn)、單個(gè)和綜合研究結(jié)果等，整體研究的流程方法相對(duì)嚴(yán)謹(jǐn)，可為臨床選擇相應(yīng)活血化瘀類中成藥注射液預(yù)防CIN提供可信的參考。另期待在方案注冊(cè)、方法和結(jié)果展示的全面性等方面能更加完善。

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 侯政昆）

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表、研究活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化預(yù)防患者CAG/PCI后CIN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），語種限定為中文和英文；（2）研究對(duì)象為在CAG/PCI后接受常規(guī)水化治療或活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療的患者，年齡、性別、來源不限；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組患者接受常規(guī)水化治療，試驗(yàn)組患者在接受與對(duì)照組相同的常規(guī)水化治療基礎(chǔ)上加用活血化瘀類中成藥注射液；（4）結(jié)局指標(biāo)包括對(duì)照組和試驗(yàn)組患者CIN發(fā)生率及CAG/PCI后內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance，Ccr）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（BUN），其中CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血管內(nèi)使用造影劑后3 d內(nèi)Scr較基線升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）或≥25%，并排除其他原因?qū)е碌哪I功能損傷［11］；Ccr=（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）/72×Scr（mg/dl）×0.85（女性）。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型非RCTs，如綜述、病例報(bào)告等；（2）數(shù)據(jù)不全或治療方案描述不清楚；（3）研究質(zhì)量過低，文中有明顯錯(cuò)誤；（4）在不同雜志上重復(fù)發(fā)表；（5）結(jié)局指標(biāo)未涉及療效評(píng)價(jià)或數(shù)據(jù)無法提取。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、EMBase、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，中文檢索詞包括“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療”“冠狀動(dòng)脈造影”“冠脈造影”“水化”“中成藥注射液”“腎康注射液”“血必凈注射液”“丹參川芎嗪注射液”“燈盞細(xì)辛注射液”“大株紅景天注射液”“參芎葡萄糖注射液”“參附注射液”“銀杏達(dá)莫注射液”“川芎嗪注射液”“丹紅注射液”“丹參多酚酸鹽注射液”“對(duì)比劑腎病”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文檢索詞包括“contrast-induced nephropathy”“hydration treatment”“RCT”“Shenkang injection”“Miltiorrhizae and Ligustrazine injection”“Xuebijing injection”“Rhodiola injection”“Miltiorrhizae and Ligusticum wallichiiand glucose injection”“Ginseng and aconite injection”“Yinxingdamo injection”“Ligustrazine injection”“Danhong injection”“Miltiorrhizae Polyphenolate injection”“Erigeron breviscapus injection”“Shenfu injection”；檢索時(shí)間限定為建庫至 2019年11月。

1.3 資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 先由2名研究人員閱讀文題、摘要及全文，獨(dú)立篩選出不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再進(jìn)行對(duì)比、審核，如遇不同意見則通過協(xié)商處理或由另一名研究人員裁定；之后2名研究人員各自篩選所有檢索出的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并錄入相應(yīng)數(shù)據(jù)，如遇數(shù)據(jù)不一致則由另一名研究人員參與討論并決定是否納入該文獻(xiàn)。提取的資料包括文獻(xiàn)發(fā)表年份、第一作者、每組患者例數(shù)、患者年齡、干預(yù)措施、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

使用《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3》中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括以下7項(xiàng)：（1）是否正確使用隨機(jī)分配方案；（2）是否正確采用分配隱藏方案；（3）是否正確地對(duì)患者施用盲法；（4）是否正確地對(duì)研究人員施用盲法；（5）數(shù)據(jù)及結(jié)果是否完整；（6）研究結(jié)果是否存在選擇性報(bào)告；（7）是否存在相關(guān)偏倚。以上7項(xiàng)評(píng)價(jià)結(jié)果均分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不清楚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并通過證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖呈現(xiàn)不同干預(yù)措施之間的直接比較或間接比較關(guān)系。Ccr、Scr、BUN屬連續(xù)變量，效應(yīng)量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示；CIN發(fā)生率屬二分類變量，效應(yīng)量采用比值比（OR）及其95%CI表示。基于貝葉斯理論的馬爾科夫鏈蒙特卡羅（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）算法，采用χ2檢驗(yàn)分析雙臂研究及網(wǎng)絡(luò)總體的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2≤50%說明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀 Meta分析；I2＞50%說明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，需分析產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因并在排除產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因后選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。采用累計(jì)排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）表示累計(jì)排序概率，干預(yù)措施的SUCRA越大表明該干預(yù)措施效果越好。以結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量為橫坐標(biāo)、以其效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制比較-校正漏斗圖，分析發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)219篇，其中中文文獻(xiàn)208篇、英文文獻(xiàn)11篇；剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后閱讀文題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再通過閱讀全文進(jìn)行篩選，最終納入19篇文獻(xiàn)［5-8，12-26］，其中中文文獻(xiàn)18篇，英文文獻(xiàn)1篇；共包含2 433例患者，其中試驗(yàn)組1 224例，對(duì)照組1 209例；共涉及12種干預(yù)措施，包括常規(guī)水化、腎康注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化、銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化、大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化、燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化、川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)水化、血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)［5-8，12-26］的基本特征詳見表 1。19 篇文獻(xiàn)［5-8，12-26］均描述了正確的隨機(jī)分配方案（1篇文獻(xiàn)［25］的隨機(jī)分配方案存在高風(fēng)險(xiǎn)，1篇文獻(xiàn)［6］的隨機(jī)分配方案不完善），結(jié)果及數(shù)據(jù)完整，無病例退出情況，無其他偏倚來源。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2～3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的條形圖Figure 2 Bar chart for bias risk of the included RCTs

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)Figure 3 Bias risk of the included RCTs

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 General characteristics of the included RCTs

2.3 CIN發(fā)生率

2.3.1 證據(jù)關(guān)系 19項(xiàng)研究［5-8，12-26］的結(jié)局指標(biāo)均包含CIN發(fā)生率，涉及12種干預(yù)措施，分別為常規(guī)水化、川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化、大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)水化、銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化、血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化、腎康注射液聯(lián)合常規(guī)水化、燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化，其證據(jù)關(guān)系見圖4。

圖4 涉及CIN發(fā)生率的12種干預(yù)措施的證據(jù)關(guān)系Figure 4 Evidence relationship of 12 interventions involving the incidence of CIN

2.3.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 雙臂研究及網(wǎng)絡(luò)總體I2=0，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示：與常規(guī)水化治療相比，川芎嗪注射液、血必凈注射液、丹紅注射液、丹參川芎嗪注射液、燈盞細(xì)辛注射液、腎康注射液、丹參多酚酸鹽注射液分別聯(lián)合常規(guī)水化治療均能更有效地降低CIN發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療相比，丹紅注射液、丹參川芎嗪注射液分別聯(lián)合常規(guī)水化治療均能更有效地降低CIN發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療在降低CIN發(fā)生率方面兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表2 12種干預(yù)措施降低CIN發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔OR（95%CI）〕Table 2 Results of network meta-analysis of 12 interventions in reducing the incidence of CIN

2.3.3 網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果 12種干預(yù)措施在降低CIN發(fā)生率方面的SUCRA詳見圖5，排序如下：川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化（79.9%）＞血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化（75.0%）＞參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化（71.5%）＞丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化（62.2%）＞燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化（58.8%）＞丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化（58.1%）＞參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化（47.4%）＞腎康注射液聯(lián)合常規(guī)水化（46.9%）＞大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化（46.4%）＞丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)水化（26.0%）＞銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化（21.8%）＞常規(guī)水化（6.0%）。

圖5 12種干預(yù)措施在降低CIN發(fā)生率方面的SUCRAFigure 5 The SUCRA of 12 interventions in reducing the incidence of CIN

2.3.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖發(fā)現(xiàn)，倒漏斗圖基本對(duì)稱，各散點(diǎn)基本分布在倒漏斗圖的范圍內(nèi)（見圖6），說明存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性小。

圖6 12種干預(yù)措施在降低CIN發(fā)生率方面兩兩比較的比較-校正漏斗圖Figure 6 Corrected funnel plot for comparing 12 interventions in reducing the incidence of CIN

2.4 CAG/PCI后Ccr

2.4.1 證據(jù)關(guān)系 9 項(xiàng)研究［6-8，12-13，15，17，19，26］的結(jié)局指標(biāo)包含CAG/PCI后Ccr，涉及9種干預(yù)措施，分別為常規(guī)水化、大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹參川芎注射液聯(lián)合常規(guī)水化、銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化、血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化、燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化，其證據(jù)關(guān)系見圖7。

圖7 涉及CAG/PCI后Ccr的9種干預(yù)措施的證據(jù)關(guān)系Figure 7 Evidence relationship of 9 interventions involving Ccr after CAG/PCI

2.4.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 雙臂研究及網(wǎng)絡(luò)總體I2=79.5%，各研究間存在中等的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示：與常規(guī)水化治療相比，參芎葡萄糖注射液、燈盞細(xì)辛注射液、大株紅景天注射液、丹參川芎嗪注射液分別聯(lián)合常規(guī)水化治療均能更有效地降低CAG/PCI后Ccr，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與銀杏達(dá)莫注射液、燈盞細(xì)辛注射液、大株紅景天注射液、血必凈注射液、丹參川芎嗪注射液、參附注射液、丹紅注射液分別聯(lián)合常規(guī)水化治療相比，參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療能更有效降低CAG/PCI后Ccr，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療在降低CAG/PCI后Ccr方面兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表3 9種干預(yù)措施降低CAG/PCI后CCr的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔SMD（95%CI）〕Table 3 Results of network meta-analysis of 9 interventions in reducing CCr after CAG/PCI

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析排序 9種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后Ccr方面的SUCRA詳見圖8，排序如下：參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化（100.0%）＞燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化（70.1%）＞銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化（68.3%）＞大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化（55.2%）＞血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化（44.8%）＞丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化（44.3%）＞參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化（38.6%）＞丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化（19.6%）＞常規(guī)水化（9.2%）。

圖8 9種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后Ccr方面的SUCRAFigure 8 The SUCRA of 9 interventions in reducing Ccr after CAG/PCI

2.4.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖發(fā)現(xiàn)，倒漏斗圖基本對(duì)稱，各散點(diǎn)基本分布在倒漏斗圖的范圍內(nèi)（見圖9），說明存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖9 9種干預(yù)措施再降低CAG/PCI后CCr方面兩兩比較的比較-校正漏斗圖Figure 9 Corrected funnel plot for comparing 9 interventions in reducing CCr after CAG/PCI

2.5 CAG/PCI后Scr

2.5.1 證據(jù)關(guān)系 16 項(xiàng)研究［5-8，12-13，15-20，22，24-26］的結(jié)局指標(biāo)包含CAG/PCI后Scr，涉及11種干預(yù)措施，分別為常規(guī)水化、川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化、大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹參川芎注射液聯(lián)合常規(guī)水化、銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化、血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化、腎康注射液聯(lián)合常規(guī)水化、燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化，其證據(jù)關(guān)系見圖10。

圖10 涉及CAG/PCI后Scr的11種干預(yù)措施的證據(jù)關(guān)系Figure 10 Evidence relationship of 11 interventions involving Scr after CAG/PCI

2.5.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 雙臂研究及網(wǎng)絡(luò)總體I2=0，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示：與常規(guī)水化治療相比，燈盞細(xì)辛注射液、參芎葡萄糖注射液、川芎嗪注射液、丹參川芎嗪注射液、大株紅景天注射液、參附注射液、丹紅注射液分別聯(lián)合常規(guī)水化治療均能更有效地降低CAG/PCI后Scr，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與參芎葡萄糖注射液、川芎嗪注射液、丹參川芎注射液、大株紅景天注射液、銀杏達(dá)莫注射液、腎康注射液、參附注射液、丹紅注射液、血必凈注射液分別聯(lián)合常規(guī)水化治療相比，燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療能更有效地降低CAG/PCI后Scr，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與參附注射液、血必凈注射液、丹紅注射液分別聯(lián)合常規(guī)水化治療相比，參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療能更有效地降低CAG/PCI后Scr，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與參附注射液、血必凈注射液、丹紅注射液分別聯(lián)合常規(guī)水化治療相比，川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療能更有效地降低CAG/PCI后Scr，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療在降低CAG/PCI后Scr方面兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

表4 11種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后Scr方面的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔SMD（95%CI）〕Table 4 Results of network meta-analysis of 11 interventions in reducing Scr after CAG/PCI

2.5.3 網(wǎng)狀Meta分析排序 11種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后Scr方面的SUCRA詳見圖11，排序如下：燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化（99.8%）＞參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化（84.0%）＞川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化（81.0%）＞丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化（56.4%）＞大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化（55.5%）＞銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化（45.7%）＞腎康注射液聯(lián)合常規(guī)水化（40.4%）＞參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化（31.5%）＞血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化（28.0%）＞丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化（26.2%）＞常規(guī)水化（1.4%）。

圖11 11種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后Scr方面的SUCRAFigure 11 The SUCRA of 11 interventions in reducing Scr after CAG/PCI

2.5.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖發(fā)現(xiàn)，倒漏斗圖基本對(duì)稱，各散點(diǎn)分布在倒漏斗圖的范圍內(nèi)（見圖12），說明存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖12 11種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后Scr方面兩兩比較的比較-校正漏斗圖Figure 12 Corrected funnel plot for comparing 11 interventions in reducing Scr after CAG/PCI

2.6 CAG/PCI后BUN

2.6.1 證據(jù)關(guān)系 5 項(xiàng)研究［6，8，13，18，20］的結(jié)局指標(biāo)包含CAG/PCI后BUN，涉及5種干預(yù)措施，分別是常規(guī)水化、大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化，其證據(jù)關(guān)系見圖13。

圖13 涉及CAG/PCI后BUN的5種干預(yù)措施的證據(jù)關(guān)系Figure 13 Evidence relationship of 5 interventions involving BUN after CAG/PCI

2.6.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 雙臂研究及網(wǎng)絡(luò)總體I2=73.2%，各研究間存在中等統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示：與常規(guī)水化治療相比，丹參川芎嗪注射液、大株紅景天注射液分別聯(lián)合常規(guī)水化治療均能更有效地降低CAG/PCI后BUN，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療相比，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療能更有效地降低CAG/PCI后BUN，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療在降低CAG/PCI后BUN方面兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表5）。

表5 5種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后BUN方面的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔SMD（95%CI）〕Table 5 Results of network meta-analysis of 5 interventions in reducing BUN after CAG/PCI

2.6.3 網(wǎng)狀Meta分析排序 5種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后BUN方面的SUCRA詳見圖14，排序如下：參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化（82.0%）＞丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化（81.6%）＞大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化（55.3%）＞丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化（16.8%）＞常規(guī)水化（14.2%）。

圖14 5種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后BUN方面的SUCRAFigure 14 The SUCRA of 5 interventions in reducing BUN after CAG/PCI

2.6.4 發(fā)表偏倚 比較-校正漏斗圖發(fā)現(xiàn)，倒漏斗圖基本對(duì)稱，各散點(diǎn)分布在倒漏斗圖的范圍內(nèi)（見圖15），說明存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖15 5種干預(yù)措施在降低CAG/PCI后BUN方面兩兩比較的比較-校正漏斗圖Figure 15 Corrected funnel plot for comparing 5 interventions in reducing BUN after CAG/PCI

3 討論

CIN是一種在使用造影劑后48 h或72 h內(nèi)發(fā)生的導(dǎo)致急性腎損傷的復(fù)雜綜合征。由于造影劑在診治臨床上最常見的心血管疾病——冠心病時(shí)必不可少，因此近年來造影劑的應(yīng)用越來越廣泛，CAG或PCI后CIN發(fā)生率隨之升高。目前，CIN已成為導(dǎo)致院內(nèi)獲得性腎衰竭的第三大原因［27］，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究表明，CIN的發(fā)病機(jī)制可能涉及氧自由基損傷、腎小管阻塞、造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用、注射造影劑導(dǎo)致的腎缺血及免疫性損傷等［28］。由于CIN不僅會(huì)增加患者身心痛苦、住院時(shí)間和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)影響患者預(yù)后、造成諸多不良后果，甚至導(dǎo)致不可逆性腎功能損傷及患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，因此，采取可行性較高的方法防治CIN具有重要臨床意義。

目前，臨床上通常使用常規(guī)水化預(yù)防CIN。隨著多項(xiàng)藥物研究的開展，越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)一些活血化瘀類中成藥注射液與常規(guī)水化聯(lián)合具有改善循環(huán)、抗栓、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，對(duì)CIN有一定預(yù)防效果。為進(jìn)一步探究不同活血化瘀類中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)水化對(duì)CIN的預(yù)防效果，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較了11種活血化瘀類中成藥注射劑聯(lián)合常規(guī)水化對(duì)CIN的預(yù)防效果及對(duì)腎功能指標(biāo)的影響。網(wǎng)狀Meta分析可清晰地呈現(xiàn)不同干預(yù)措施之間直接比較和間接比較的結(jié)果，可為臨床選擇相應(yīng)活血化瘀類中成藥注射劑聯(lián)合常規(guī)水化預(yù)防CIN提供科學(xué)依據(jù)。

本研究共納入19項(xiàng)RCTs，包含2 433例患者，涉及常規(guī)水化及腎康注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化、銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化、大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化、參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化、燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化、川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化、丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)水化、血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化共12種干預(yù)措施，其中在降低CIN發(fā)生率方面共涉及12種干預(yù)措施，網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果為川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞腎康注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞丹參多酚酸鹽注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞常規(guī)水化；在降低CAG/PCI后Ccr方面共涉及9種干預(yù)措施，網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果為參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞常規(guī)水化；在降低CAG/PCI后Scr方面共涉及11種干預(yù)措施，網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果為燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞大株紅景天注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞腎康注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞常規(guī)水化；在降低CAG/PCI后BUN方面共涉及5種干預(yù)措施，網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果為參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞大株紅景天注射液常規(guī)聯(lián)合水化＞丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)水化＞常規(guī)水化。

綜上所述，現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)表明，在降低CIN發(fā)生率方面，川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療效果最佳；在降低CAG/PCI后Ccr方面，參芎葡萄糖注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療效果最佳；在降低CAG/PCI后Scr方面，燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療效果最佳；在降低CAG/PCI后BUN方面，參附注射液聯(lián)合常規(guī)水化治療效果最佳。在實(shí)際臨床工作中，臨床醫(yī)生可依據(jù)本研究結(jié)果、結(jié)合自身診治經(jīng)驗(yàn)和患者特點(diǎn)而選用相應(yīng)活血化瘀類中成藥注射液以有效預(yù)防CIN，同時(shí)今后應(yīng)進(jìn)行更多大樣本、多中心、設(shè)計(jì)合理、高質(zhì)量的RCTs，以為臨床合理選用活血化瘀類中成藥注射液預(yù)防CIN提供科學(xué)依據(jù)。

本研究?jī)r(jià)值：

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較了11種中成藥注射劑聯(lián)合常規(guī)水化對(duì)造影劑腎病（CIN）的預(yù)防效果及對(duì)腎功能指標(biāo)的影響，清晰地呈現(xiàn)了不同干預(yù)措施的直接比較和間接比較結(jié)果，能為臨床選擇相應(yīng)活血化瘀類中成藥注射液預(yù)防CIN提供一定參考。

本研究的局限性：

（1）納入的部分研究觀察指標(biāo)不夠系統(tǒng)、全面；（2）中成藥注射液相關(guān)研究有一定地域性且多為中文文獻(xiàn)，可能存在地域偏倚；（3）納入的多數(shù)研究未采用雙盲，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果、結(jié)論造成一定影響。

作者貢獻(xiàn)：黃英杰進(jìn)行文章構(gòu)思、研究設(shè)計(jì)、論文撰寫及數(shù)據(jù)分析；劉家玥、詹群璋、黃磊進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；黃英杰、劉家玥負(fù)責(zé)文章的修訂；黃磊負(fù)責(zé)英文的修訂；葉嘉嘉、張悅瑤、何雨春參與論文撰寫；李俊哲負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。