兒童難治性細菌性腦膜炎臨床分析

李棟方 鄧巧兒 何展文 唐丹霞 孫 怡 羅向陽

中山大學孫逸仙紀念醫院，廣東 廣州510120

細菌性腦膜炎（bacterial meningitis）又稱化膿性腦膜炎（purulent meningitis），是兒科常見的危重癥神經疾病，由各種病原菌對宿主腦膜、蛛網膜下腔、腦實質、腦血管的直接侵襲以及宿主的免疫反應的綜合結果。在正常的生理情況下，中樞神經系統因為有血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，發生感染的概率明顯低于身體其他部位。由于嬰幼兒血腦屏障發育的不完善以及中樞神經系統的免疫功能低下，對炎癥的局限能力差，使中樞神經系統發生感染的機會明顯增加，特別是新生兒時期［1-3］。細菌性腦膜炎具有起病急、發展快、病情重的臨床特點，盡管現代醫療技術日新月異，細菌性腦膜炎的預后不良發生率依然很高，嚴重影響患兒的生活質量，而且全球范圍內細菌性腦膜炎仍是新生兒和兒童高病死率的重要原因之一［3-4］。細菌性腦膜炎的發病率及致殘率在中樞神經系統疾病中均居于前位，發展中國家新生兒細菌性腦膜炎發病率為0.08%～0.6%，病死率為40%～58%；發達國家新生兒細菌性腦膜炎的發病率約為0.03%，其中高達50%患兒會出現神經功能受損，25%有嚴重殘疾；而兒童細菌性腦膜炎若治療不及時其病死率可高達50%，出現后遺癥的概率為12.3%～35.3%［7-8］。細菌性腦膜炎常見的神經系統后遺癥為聽力損傷、智力倒退、反復驚厥、精神運動發育遲緩等［5，8］。近年因抗生素的廣泛使用，多數患兒在確診前已經不規律使用抗生素導致出現耐藥，病原菌培養陽性率低導致臨床表現不典型，使臨床醫生在臨床診斷及選擇針對病原菌的抗生素治療等方面存在困難；也有部分細菌性腦膜炎患兒起病后未及時就診或癥狀不典型而誤診。細菌性腦膜炎一直被廣泛重視，但對于導致難治性細菌性腦膜炎不良預后的免疫因素、停用抗生素標準及總體治療方案尚無一致性意見。本研究擬通過回顧性分析兒童難治性細菌性腦膜炎的資料，總結兒童難治性細菌性腦膜炎的診治特點，以期提高細菌性腦膜炎的診治經驗。

1 資料與方法

1.1 納入標準 收集中山大學孫逸仙紀念醫院2008-03—2018-02 確診為細菌性腦膜炎［9］且符合小兒難治性細菌性腦膜炎相關診斷標準［10-11］的患兒為研究對象。難治性細菌性腦膜炎患兒入組及排除標準：（1）符合細菌性腦膜炎的診斷標準；（2）符合以下一項或多項標準的患兒：①嚴重的意識障礙（長時間昏迷）；②不同類型的腦疝；③長時間或反復抽搐；④頭部影像學檢查提示腦實質異常；⑤存在并發癥，如硬膜下積液、腦積水等；⑥死亡或后遺癥，如繼發性癲癇、腦神經損害、精神運動發育遲滯等；⑦根據常規治療方案（除由院內感染或潛在疾病引起的延長療程外）治療＞3 周；⑧不明原因的反復復發顱內感染；（3）排除存在其他中樞神經系統疾病的病例，或并發其他類型顱內感染的病例。

1.2 方法 排除重復入院及臨床資料不全病例后，最終納入本研究31 例，對其資料進行回顧性分析。采集患兒發病年齡、性別、胎齡、出生時孕母產式、臨床癥狀及體征、治療情況、病情恢復等資料；收集患兒的腦脊液檢查結果、血淋巴細胞亞群、血常規、C反應蛋白（CRP）和治療，以及采用Glasgow 臨床結局評分（Glasgow outcome score，GOS）［12］評估出院時及隨訪起病后1 a 的臨床情況。31 例患兒中男女比例為2.44∶1；多數出生時以足月、順產、正常出生體質量兒為主；以11 個月為發病高峰；發病年齡為（14.13±30.34）周；住院時間為（58.42±16.96）d；臨床表現主要是發熱（83.9%）和抽搐（58.1%），發熱（11.77±13）d；最高體溫（38.44±0.88）℃；發病24 h內開始使用抗生素占83.88%；使用抗生素的時間（58.10±20.53）d；抗生素治療的開始使用藥物為頭孢三代/青霉素類占64.52%；在抗生素治療的基礎上，以丙球聯用激素治療為主占54.84%，單用丙球占25.8%，單用激素占12.9%；發病后1 a成功隨訪23例，預后不良率高（69.57%）。

1.3 統計學方法 采用R 統計軟件完善數據的統計，計量資料統計描述用均數±標準差（±s）表示；計數資料統計描述用頻數以及構成比表示。單因素分析時如計量資料符合正態分布時采用t檢驗，不滿足條件時使用Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 外周血淋巴細胞亞群檢查 見表1。

表1 外周血淋巴細胞亞群結果Table 1 Result of lymphocyte subset with blood

2.2 腦脊液檢查 見表2。

2.3 免疫治療對短期預后的影響 根據出院時的轉歸情況按GOS分類（評分5分者為預后良好組，1～4分者為預后不良組），預后良好組15 例，預后不良組16 例，按免疫治療的使用情況，2 組患兒在應用抗生素治療的基礎上，以表4 所列的4 個情況進行比較，結果示4 種處理方式對短期預后結局差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 免疫治療對起病后1 a（遠期）預后的影響 起病后1 a成功隨訪23例。以GOS作評分標準分為預后良好組（7例）和預后不良組（16例），2組患兒在應用抗生素治療的基礎上以表5 所列的4 個情況進行比較，4種處理方式對遠期預后結局差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表2 入院和出院時的腦脊液檢查結果Table 2 Result of Cerebrospinal fluid examination with in and out

表3 免疫治療處理方式的短期預后結局比較Table 3 Comparison of short-term prognosis outcomes of immunotherapy treatment

表4 免疫治療處理方式的遠期預后結局比較Table 4 Comparison of long-term prognosis outcomes of immunotherapy treatment

3 討論

3.1 血淋巴細胞亞群的檢查對兒童細菌性腦膜炎診治的意義 在清除感染過程中體液免疫和細胞免疫均起極其重要的作用［13-15］，T細胞具有保護中樞神經系統的功能，對細菌性腦膜炎的治療起關鍵作用［12］。CDl9+是B 細胞的特異性標志，本研究中患兒的外周血淋巴細胞亞群結果提示，非T細胞免疫包括CD19、CD20、NK 異常率均＞50%，而CD19+（B）升高異常占58.33%，下降占20.24%，總體異常率高（78.57%），提示在細菌感染后患兒外周血出現體液免疫紊亂。目前國內外對淋巴細胞亞群變化與細菌性腦膜炎關系研究的報道很少，需進一步完善免疫功能檢查以加強其對細菌性腦膜炎治療的免疫指導作用，尤其是對于病程長、病情復雜的患兒。

3.2 抗生素使用時間 目前國內外尚無統一針對細菌性腦膜炎患兒停用抗生素的標準，國外多數指南按照腦脊液細菌培養結果的菌種決定首選抗生素，療程一般7～21 d；若腦脊液細菌培養為陰性，則根據各地區自行規定的指南按實際臨床情況進行治療［16］。國內則普遍以癥狀消失、退熱＞1周、腦脊液細胞數＜20×106個/L且均為單核細胞、蛋白及糖量恢復正常作為?？股刂刚鳎?995年）［9］。臨床常出現臨床癥狀好轉但尚未符合上述停藥指征，臨床醫生還是會繼續抗生素治療直至達到停藥標準，因此導致出現抗生素使用時間過長的情況，而長時間使用可能增加抗生素的不良反應和耐藥菌株的產生。2018年國內有學者［17］提出應適度放寬標準并建議完成正規抗感染治療療程并退熱＞1周、急性期癥狀消失、腦脊液白細胞≤28×106個/L、腦脊液糖＞1.75 mmol/L、蛋白＜0.68 g/L、停藥觀察3～5 d、臨床無反復即可出院隨訪。研究提出新的停用抗生素共識并建議癥狀消失、退熱＞1 周、腦脊液細胞數＜20×106個/L 且均為單核細胞、蛋白＜1 g/L、糖量＞2 mmol/L 可觀察?？股?，但需密切隨訪。

本研究中病例均按照指南規范使用抗生素并最終實現停藥，隨訪1 a內均未發現細菌性腦膜炎復發情況。本研究中病例出院時腦脊液蛋白（1.04±1.11）g/L、葡萄糖（2.65±0.95）mmol/L、白細胞（25.7±30.3）×106個/L，對照1995 年或2019 年的抗生素停用標準，分別只有12.9%（4/31）和32.2%（10/31）的患兒符合上述的停藥標準，這也說明現行標準與臨床實際應用存在矛盾。結合臨床工作經驗，患兒停用抗生素的標準應適度放寬腦脊液各項的指標范圍，當患兒按照指南應用抗生素足夠時間后，當其腦脊液蛋白≤（1.04±1.11）g/L，葡萄糖≥（2.65±0.95）mmol/L，白細胞≤28×106個/L，應考慮是否?？股?，關鍵要前后對比、綜合評估患兒病情。臨床決定患兒是否停用抗生素，應從臨床癥狀、腦脊液情況、炎癥指標、免疫指標、影像學、治療方法、并發癥等多因素綜合考慮。

3.3 免疫治療對難治性細菌性腦膜炎預后的影響免疫治療旨在減少全身性炎癥并預防由細菌性腦膜炎引起的永久性損傷［18-20］。皮質類固醇是免疫治療最常用藥物，其中以地塞米松最為常用。目前細菌性腦膜炎患者應否使用激素治療仍爭議不斷。一方面，細菌性腦膜炎的致病菌細胞膜及細胞壁產物對巨噬細胞、上皮細胞產生刺激，從而造成炎性反應，使血腦屏障受損，致患兒出現腦水腫、顱內壓升高等癥狀，最終降低腦血流量；另一方面，使用抗生素治療可破壞細菌的細胞膜，使其溶解，加重炎癥的反應。而地塞米松則具有能夠抑制巨噬細胞和上皮細胞活性的能力達到抗炎效果［21-23］。部分國外研究［24］指出，使用激素治療的細菌性腦膜炎患兒能降低耳聾等后遺癥的發生率及病死率，但部分研究則持相反意見，并指出若大劑量、長時間使用激素治療，會增加患兒出現不良反應的機會，如骨質疏松、骨折、過敏反應、感染以及糖耐量減退等癥狀。目前國內外最新指南對于細菌性腦膜炎患兒腎上腺皮質激素治療普遍建議只能短期使用2～4 d，新生兒則非常規使用，不恰當使用可能會影響患兒的恢復［25-26］。

靜脈丙種球蛋白（IVIG）具有免疫替代和免疫調節雙重作用，近年在臨床上開始應用于細菌性腦膜炎［27-29］。研究表明輸注丙種球蛋白后機體通過抗體的調理和中和作用將病原微生物清除，能抑制Fc 受體功能，抑制細胞因子、炎性遞質釋放和自身抗體產生從而減輕免疫損傷［30-32］。本研究中大部分病例使用激素和（或）丙種球蛋白治療。免疫治療對預后的影響在統計學上未見明顯差異，可能是樣本量小的緣故。但從上述的指南和臨床經驗來看，在細菌性腦膜炎早期使用激素和（或）丙種球蛋白的治療以減少免疫反應損傷仍然是必要的。

兒童難治性細菌性腦膜炎常出現淋巴細胞亞群比例異常，提示存在免疫功能異常，臨床應重視加強免疫方面的檢查及治療；臨床決定患兒是否停用抗生素，應綜合多因素考慮，個體化治療，為患兒制定最佳停用抗生素時間點。應用免疫治療能調節改善細菌性腦膜炎患兒體內免疫狀態，但長期治療效果仍待觀察。