右美托咪定與利多卡因對顱腦損傷患者術后炎性應激反應及腦損傷的影響

楊 雪 栗付民 韓靈龍

許昌市中心醫院，河南 許昌461000

顱腦損傷具有病情重、病死率高等特點，屬神經外科常見疾病，且近年來其發病率有逐年增高趨勢［1-3］。顱腦損傷的死亡原因主要為嚴重顱內高壓、腦水腫及腦挫裂傷等，有效解除顱內高壓、清除腦水腫為治療疾病的關鍵。血腫清除與去骨瓣減壓術可清除血腫快與嚴重挫傷腦組織等一系列占位病變，減壓效果理想，能迅速減輕腦組織受壓，效果肯定，但因手術直接創傷或術中缺血缺氧、缺血再灌注損傷等易造成機體產生一系列炎癥應激反應，影響腦氧代謝與腦認知功能，增加圍術期心腦血管并發癥發生風險，危及患者生命［4］。因此，探尋一種顱腦損傷圍術期安全有效的麻醉方案一直受到臨床工作者重點關注。

研究報道，顱腦手術中理想麻醉手段不僅需麻醉誘導迅速、鎮痛充分，還需緩解炎癥反應，降低腦氧代謝，盡可能保持內環境穩定及主要臟器灌注，保護腦功能［5］。右美托咪定屬新型腎上腺素能受體激動劑，可起到良好鎮痛、鎮靜、抗炎、抗交感等作用，且不存在呼吸抑制作用，有助于緩解機體應激反應情況，穩定生命體征，臨床應用逐漸增加［6-7］。2009 年被中國國家藥品食品監督管理局批準可應用到機械通氣及氣管插管時鎮靜。動物實驗顯示右美托咪定可減輕大鼠局灶性腦缺血-再灌注損傷，起到腦保護作用［8］。利多卡因屬酰胺類麻醉藥，可起到良好鎮痛、鎮靜作用，減輕機體炎癥應激反應，且能一定程度保護腦功能［9-10］。由此可推測右美托咪定結合利多卡因可更有效減輕機體炎癥應激反應，加強腦保護作用。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）為經典炎癥因子，血糖（GLU）、腎上腺素（E）、皮質醇（Cor）為重要應激反應指標，神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白屬腦損傷指標，測定上述指標血清水平可為判定患者炎性應激反應和腦損傷情況提供客觀依據。但目前臨床尚未見右美托咪定結合利多卡因應用于顱腦損傷手術患者的研究報道，本研究首次分析兩者結合對顱腦損傷手術患者術后炎性應激反應和腦損傷的影響，以期為臨床提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018-03—2020-05許昌市中心醫院顱腦損傷手術患者102例，以簡單隨機化法分為觀察組（n=51）、對照組（n=51）。2 組性別、體重指數（BMI）、年齡、格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分、受傷至入院時間、美國麻醉師協會分級（ASA）、合并疾病等基線資料均衡可比（P＞0.05），見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

1.2 選例標準

1.2.1 納入標準：①經CT 檢查確診為重度顱腦損傷；②手術指征明確，行血腫清除與去骨瓣減壓術；③ASA 分級處于Ⅲ～Ⅳ級；④近3 個月未應用鎮靜、鎮痛藥物；⑤文化程度中學及以上，術前無認知功能障礙；⑥患者家屬知曉本研究麻醉方案，簽訂知情同意書。

1.2.2 排除標準：①腦疝晚期或腦死亡；②存在呼吸衰竭、心力衰竭、休克等表現；③合并肝、腎、肺等臟器功能嚴重障礙者；④入院時GCS評分＞12分者；⑤合并神經系統疾病、凝血功能障礙者；⑥合并上呼吸道感染者；⑦對右美托咪定、利多卡因過敏者。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法：2組術前均禁食10 h，禁飲4 h，入室后創建外周靜脈通路，密切監測血壓、血氧飽和度、心電圖、心率等情況；①麻醉誘導：靜推0.8 mg/kg羅庫溴銨，0.5 μg/kg 舒芬太尼，0.2 mg/kg 依托咪酯，0.02 mg/kg 咪達唑侖，誘導后實施氣管插管，以麻醉機調節通氣，參數設定：潮氣量8～10 mL/kg，呼吸比1∶2，呼吸頻率12～14次/min，吸入氧濃度為100%，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）為3.99～4.66 kPa。②麻醉維持：予以2～3 ng/mL 瑞芬太尼，1.5～2.0 μg/mL 丙泊酚持續靶控輸注，并持續吸入七氟醚（濃度在1.0%以下），使電腦雙頻譜指數維持在40～60，視需要間斷予以肌松藥順阿曲庫銨。在此基礎上，對照組在麻醉誘導前予以1.5 mg/kg 利多卡因（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20043676），術中應用2 mg/（kg·h）速度靜脈維持到術畢。在對照組基礎上，觀察組麻醉誘導前予以0.6 μg/kg 右美托咪定（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20183220）輸注15 min，而后以0.2 μg/（kg·h）速度維持到術畢。術畢患者潮氣量達6 mL/kg，血氧飽和度≥95%。自主呼吸恢復、循環穩定且可執行語言指令時采取拔管。

1.3.2 檢測方法：麻醉誘導前（T0）、術畢拔管時（T3）、術后12 h（T4）、術后24 h（T5）分別采集受檢者5 mL 清晨空腹靜脈血樣，離心機離心10 min，取血清，冰箱內 70 ℃凍存；以雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定血清TNF-α、IL-6、E、Cor、NSE、S-100β蛋白水平，試劑盒購于上海基免實業有限公司；免疫比濁法測定血清hs-CRP水平，試劑盒購于北京方程嘉鴻科技有限公司；快速血糖儀測定GLU水平，有關操作均嚴格按儀器及試劑盒說明書完成。

1.4 觀察指標（1）2組T0、插管后即刻（T1）、開顱時（T2）、T3 時血流動力學指標［平均動脈壓（MAP）、心率（HR）］水平。（2）2 組T0、T3、T4、T5 時血清炎癥因子指標（TNF-α、hs-CRP、IL-6）水平。（3）2組T0、T3、T4、T5時血清應激反應指標（GLU、E、Cor）水平。（4）2組T0、T3、T4、T5 時血清腦損傷指標（NSE、S-100β蛋白）水平。（5）2 組T0、術后3 d、術后1 周認知功能狀態，以MMSE 量表評估，滿分30 分，分值越低認知功能狀態越差［11］。（6）2 組不良反應與術后1 周認知功能障礙發生情況，若術后MMSE 分值≤24 分則判斷為認知功能障礙［12］。

1.5 統計學處理 以SPSS 21.0軟件分析數據，計量資料以均數±標準差描述，行t 檢驗；計數資料用率（%）描述，行χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 血流動力學 2組T0時MAP及HR水平差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組T1、T2、T3 時MAP 與HR水平較對照組低（P＜0.05）。見表2、圖1。

表2 2組血流動力學比較 （±s）Table 2 Comparison of hemodynamics of two groups （±s）

表2 2組血流動力學比較 （±s）Table 2 Comparison of hemodynamics of two groups （±s）

注：與本組T0對比，aP＜0.05

項目MAP（kPa）T3 10.37±0.73a 11.49±0.92a 6.739＜0.001 69.42±5.17a 78.06±6.84a 7.196＜0.001組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值n 51 51 HR（次/min）51 51 T0 10.94±0.87 11.02±0.79 0.486 0.628 73.53±5.69 74.28±6.15 0.639 0.524 T1 10.52±0.84a 11.94±0.95a 7.997＜0.001 68.07±5.36a 79.16±7.03a 8.959＜0.001 T2 10.16±0.78a 12.51±1.04a 12.910＜0.001 70.26±5.81a 81.07±7.95a 7.840＜0.001

圖1 2組血流動力學比較Figure 1 Comparison of hemodynamics of two groups

2.2 炎癥因子 2 組T0 時血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；2 組T3、T4、T5時血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平較T0時提高，但觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 應激反應 2 組T0 時血清GLU、E、Cor 水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；2 組T3、T4、T5 時血清GLU、E、Cor 水平較T0 時增高，但聯合組低于Dex組、Dez組（P＜0.05）。見表4。

表3 2組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum TNF-α, hs-CRP and IL-6 levels between the two groups （±s）

表3 2組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum TNF-α, hs-CRP and IL-6 levels between the two groups （±s）

注：與本組T0相比，aP＜0.05

項目TNF-α（ng/L）n 51 51 hs-CRP（mg/L）51 51 IL-6（pg/mL）組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值51 51 T0 29.07±6.46 28.69±6.70 0.292 0.771 14.81±3.05 14.43±3.26 0.608 0.545 14.25±4.12 13.58±3.79 0.855 0.395 T3 32.74±7.62a 38.26±7.93a 3.584＜0.001 52.47±18.39a 76.28±21.51a 6.009＜0.001 21.42±7.38a 36.79±9.52a 9.112＜0.001 T4 36.53±8.57a 43.15±9.28a 3.743＜0.001 83.02±25.84a 126.97±32.69a 7.532＜0.001 36.04±10.57a 52.35±13.74a 6.719＜0.001 T5 33.49±6.74a 39.62±7.69a 4.281＜0.001 67.58±21.40a 109.23±28.61a 8.325＜0.001 29.85±8.46a 41.96±10.50a 6.414＜0.001

表4 2組血清GLU、E、Cor水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum GLU, E, Cor levels between the two groups （±s）

表4 2組血清GLU、E、Cor水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum GLU, E, Cor levels between the two groups （±s）

注：與本組T0相比，aP＜0.05

項目GLU（mmol/L）T5 4.79±0.37a 5.07±0.45a 3.432＜0.001 126.03±9.65a 134.58±10.51a 4.279＜0.001 235.86±9.47a 246.81±10.62a 5.496＜0.001組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值n 51 51 E（mmol/L）51 51 Cor（μg/L）51 51 T0 4.62±0.46 4.76±0.38 1.676 0.096 119.49±10.02 121.51±9.24 1.058 0.292 226.57±8.62 228.02±7.58 0.902 0.369 T3 4.95±0.62a 5.82±0.78a 6.236＜0.001 136.93±13.26a 152.47±16.35a 5.272＜0.001 245.97±12.49a 271.69±15.72a 9.143＜0.001 T4 4.86±0.54a 5.64±0.69a 6.358＜0.001 130.14±11.39a 144.16±14.72a 5.379＜0.001 240.03±10.54a 262.96±12.80a 9.876＜0.001

2.4 腦損傷 2 組T0 時血清NSE、S-100β蛋白水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；2 組T3、T4、T5時NSE、S-100β蛋白水平較T0 時增高，但觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

2.5 MMSE評分 2組T0時MMSE評分間差異無統計學意義（P＞0.05）；2組術后3 d、術后1周的MMSE評分較T0 時降低，但觀察組較對照組高（P＜0.05）。見表6。

2.6 不良反應、術后1周認知功能障礙發生情況 2組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組術后1 周認知功能障礙發生率低于對照組（P＜0.05）。見表7。

表5 2組血清NSE、S-100β蛋白水平比較 （±s，μg/L）Table 5 Comparison of serum NSE and S-100β protein levels between the two groups （±s，μg/L）

表5 2組血清NSE、S-100β蛋白水平比較 （±s，μg/L）Table 5 Comparison of serum NSE and S-100β protein levels between the two groups （±s，μg/L）

注：與本組T0比較，aP＜0.05

項目NSE n組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值51 51 S-100β蛋白51 51 T0 9.74±1.38 10.09±1.57 1.196 0.235 0.24±0.09 0.27±0.11 1.507 0.135 T3 31.62±4.74a 42.30±6.29a 9.684＜0.001 1.32±0.24a 2.19±0.43a 12.617＜0.001 T4 26.05±3.98a 36.16±5.27a 10.933＜0.001 1.16±0.20a 1.73±0.35a 10.098＜0.001 T5 18.84±3.20a 25.03±4.75a 7.718＜0.001 0.93±0.17a 1.47±0.28a 11.773＜0.001

表6 2組MMSE評分比較 （±s）Table 6 Comparison of MMSE scores of two groups （±s）

表6 2組MMSE評分比較 （±s）Table 6 Comparison of MMSE scores of two groups （±s）

注：與本組T0相比，aP＜0.05

術后1周26.64±0.80a 25.58±0.72a 7.033＜0.001組別觀察組對照組t值P值n 51 51 T0 27.96±0.83 27.82±0.75 0.894 0.374術后3 d 24.37±0.75a 23.25±0.63a 8.166＜0.001

表7 2組不良反應、術后1周認知功能障礙發生情況 ［n（%）］Table 7 Adverse reactions, the occurrence of cognitive dysfunction one week after surgery of two groups ［n（%）］

3 討論

顱腦損傷患者若具備手術指征，一般推薦及時開展手術治療，但由于顱腦手術創傷性較大，術中需采取氣管插管、開顱、關顱、鉆骨等操作，易引起嚴重炎癥應激反應，影響術中血流動力學穩定性，引發心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病，且術中腦組織供血、供氧變化大，易出現腦功能損傷，降低患者臨床獲益［13-14］。因此，在手術治療同時探尋一種安全有效麻醉方案一直受到臨床重點關注。臨床研究認為，理想的顱腦手術麻醉方案不僅要確保足夠麻醉深度，減輕炎癥應激，維持血流動力學穩定，且需具備腦保護作用，減輕術中腦功能損傷［15］。利多卡因為神經外科常用麻醉藥，有研究報道對神經外科手術患者在異丙酚基礎上聯用利多卡因靜脈麻醉可有效提升麻醉效果，穩定血流動力學情況［16］。利多卡因具有良好鎮痛、鎮靜作用，可有效抑制兒茶酚胺、腎上腺素釋放，減輕機體炎癥應激反應，維持血流動力學穩定；且可收縮腦與全身大血管，擴張創傷部位微血管，而顱內大血管收縮能迅速降低顱內壓，解除腦創傷區域微血管痙攣可改善局部腦組織血供、氧供，提升腦組織自我清除能力，且無“竊血”之嫌［17-18］。研究報道利多卡因可緩解腦缺血后引起的神經損傷，緩解細胞水腫，提高神經細胞膜穩定性，調節細胞代謝，起到腦保護效應［19］；同時利多卡因能通過收縮腦與全身大血管，提升腦血管阻力，有效降低腦氧代謝［20］。

右美托咪定可起到中樞性抗交感、鎮靜、鎮痛等作用，適用于氣管插管重癥患者鎮靜與圍手術期聯合用藥等。研究報道對小腦幕下腫瘤手術患者應用右美托咪定結合利多卡因麻醉可更有效維持血流動力學平穩［21］。本研究中觀察組T1、T2、T3 時MAP、HR 水平與術后1 周認知功能障礙發生率較低，術后3 d、術后1 周的MMSE 評分較高，與上述研究相符，表明右美托咪定結合利多卡因應用于顱腦損傷手術患者可穩定術中血流動力學，且機體認知功能損害輕。考慮原因為右美托咪定能激動突觸前膜α2受體，抑制去甲腎上腺素生成及釋放，降低外周及中樞神經系統興奮性，減輕機體應激反應，阻止炎癥因子分泌，緩解炎癥狀態，維持血流動力學穩定［22］。研究報道術后認知功能障礙與麻醉藥物應用、炎癥應激狀態及血流動力學波動密切相關［23］。而右美托咪定具有鎮痛、鎮靜及抗交感等作用，可維持血流動力學平穩，減少全麻藥物用量，減輕炎癥應激反應，起到腦保護作用，減輕腦認知功能損害［24-26］。

此外，NSE、S-100β蛋白均為腦損傷指標，主要分布在中樞神經系統膠質細胞內，正常狀態下表達水平較低，但中樞神經系統遭受損傷后，可被大量釋放至血液循環，致使血清NSE、S-100β蛋白水平增高［27］。本研究中觀察組T3、T4、T5時NSE、S-100β蛋白水平低于對照組，表明應用右美托咪定結合利多卡因可減輕腦損傷。考慮原因與右美托咪定可起到腦保護作用有關。GLU、E、Cor均為敏感應激反應指標，水平增高與機體應激反應程度呈正相關［28］。本研究發現觀察組T3、T4、T5 時GLU、E、Cor 水平低于對照組，表明應用右美托咪定結合利多卡因可緩解機體應激反應。分析原因與右美托咪定可產生鎮靜、鎮痛作用，且能抑制去甲腎上腺素釋放，下調外周、中樞神經系統興奮性有關。TNF-α、hs-CRP、IL-6均為炎癥因子，可反映機體炎癥反應程度，其表達與腦組織損傷程度有關［29］。本研究中觀察組T3、T4、T5 時血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平低于對照組，提示應用右美托咪定結合利多卡因可減輕機體炎癥反應。推究其原因與右美托咪定能抑制交感興奮性，提升膽堿能抗炎通路活性，阻止單核巨噬細胞炎性因子表達，抑制炎癥介質分泌有關［30-40］。本研究顯示應用右美托咪定結合利多卡因不會顯著增加不良反應，安全性良好。

右美托咪定結合利多卡因應用于顱腦損傷手術患者能維持術中血流動力學穩定，減輕機體炎癥應激反應與腦損傷、認知功能損害，且安全性良好。但由于研究條件限制，本研究為單中心研究，且選取樣本量較少，仍有待將來采取多中心、大樣本研究進一步論證。