藥物聯合血管內Wingspan支架手術治療顱內動脈狹窄臨床研究

王彥闊 焦淑潔 孫麗萍 王志強

1）平頂山市第二人民醫院，河南 平頂山467000 2）鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州450052

顱內動脈狹窄為引起缺血性腦卒中（同側）發生的一個獨立并極其重要的危險因素，同時也是引起再發卒中的危險因素，其在亞洲人口中的發生率較高［1-2］。顱內動脈狹窄可阻礙患者腦部的血液供應，長時間的缺血缺氧造成腦組織細胞壞死，產生一系列的后遺癥，典型的臨床癥狀為單側肢體麻木、嘔吐、眩暈等［3］。研究表明70%的腦卒中是由腦組織缺血造成的，隨著研究的深入發現，顱腦動脈狹窄患者持續釋放的氧自由基可能造成其神經元受到損害，因此如何有效治療顱內動脈狹窄、調節預后成為重要的課題［4-5］。

雖然顱內動脈狹窄患者在癥狀出現后便給予規范性的抗凝治療或抗血小板治療，但治療后的2 a 內缺血性卒中發生的概率仍然可達38.2%［6-7］，且當顱內動脈狹窄程度＞70%時，藥物治療后再度發生狹窄的概率極高。目前臨床治療顱內動脈狹窄的方法中較為廣泛使用的是血管成形術，雖能有效防治缺血性腦卒中，降低病死率，但其并發癥，如血栓形成、高灌注綜合征及手術期間的動脈內膜撕裂等都對手術預后造成嚴重影響［8］。隨著醫學技術更新，顱內支架置入可有效重建發生狹窄處的血管，改善患者腦血流量，降低腦血管狹窄程度，達到治療的效果［9-10］。目前，臨床常用的支架包括Apollo支架、Solitaire支架和Wingspan支架［11］，其中Wingspan支架于2005年首先在美國上市應用，其具有貼壁性好、柔順序好的優點。有研究表明其治療癥狀性顱內動脈粥樣硬化患者成功率可達98%，表明Wingspan 支架治療顱腦動脈狹窄是安全有效的，療效不遜于藥物強化治療［12］。但部分研究指出，Wingspan 支架治療后再狹窄發生率高，LEVY等［13］研究顯示再狹窄率高達29.7%。

為進一步驗證Wingspan支架治療顱腦動脈狹窄患者臨床療效，并有效控制術后再狹窄率，本次研究評價藥物聯合血管內Wingspan支架手術治療顱內動脈狹窄的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于平頂山市第二人民醫院和鄭州大學第一人民醫院2011-03—2014-03 確診的168 例顱內動脈狹窄患者。納入標準：（1）癥狀性顱內動脈狹窄患者的動脈狹窄率＞50%；（2）癥狀性的優勢椎動脈的動脈狹窄率＞50%（或合并對側椎動脈閉塞）；（3）腦梗死或TIA 患者的診斷符標準符合第四屆腦血管病學會制定的標準（1995 年），美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤4 分；（4）年齡＞40 歲；（5）患者及其家屬簽訂知情同意書；（6）研究獲得醫院倫理會的批準。排除標準：（1）患者同一支動脈血管中同時有2 處以上的重度狹窄，且不可以同時置入支架；（2）既往有顱內出血者；（3）導致顱內出血的原因可能是肌纖維不良、動脈炎、動脈夾層等患者；（4）合并顱內動靜脈畸形、顱內動脈瘤等其他腦血管疾病，且不能同時進行處理的患者；（5）對阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物禁忌者；（6）心、肝、腎、肺等重要器官嚴重器質性或功能性疾病者；（7）患者沒有適合入路的血管或血管狹窄過于明顯而使成角發生改變的患者；（8）未簽署知情同意書的患者。依據隨機數字表法將所有患者分為觀察組和對照組各84 例（表1），2 組年齡、性別、并發癥、狹窄部分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients in two groups

1.2 藥物 拜阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字20080078）；波立維（Sanofi Winthrop Industrie，H20130296）；立普妥（Pfizer Pharmaceuticals LLC，321000H11）；低分子肝素鈉（深圳市天道醫藥有限公司，國藥準字H20056847）。

1.3 治療方法 對照組給予單純藥物治療拜阿司匹林、波立維與立普妥。觀察組在對照組基礎上聯合血管內Wingspan 支架手術。對照組給藥方式：拜阿司匹林150 mg/次，1次/d；立普妥20 mg/次，1次/d；波立維75 mg/次，1次/d；針對患者具體情況進行適量加減藥物用量。觀照組在藥物治療的基礎上采取血管內Wingspan 支架手術。術前進行常規性的頭部CT、DSA、頸動脈彩超、CTP（全腦CT 灌注成像）等影像學檢查，對ICAS與腦血流灌注不足進行包括腦血容量圖和流量圖、達峰時間（TTP）圖等內容的關聯分析。手術開始前3 d患者常規口服拜阿司匹林、立普妥與波立維，給予全身麻醉后進行血管內Wingspan自膨式支架手術。經靜脈注射3 000 U 的低分子肝素鈉以達到全身肝素化狀態。采用Seldinger技術在右側股動脈進行穿刺，并經導絲導管交換技術將6F動脈鞘置入。根據超滑導絲的引導把6F Envoy導的引導管送達到頸內動脈或者椎動脈頸段的遠端。到達正確位置后根據路圖的引導，將交換導絲謹慎地通過血管狹窄處，其頭端放置在狹窄動脈的遠端，將Gateway 球囊更換并跨越狹窄血管段進行球囊擴張。復查時造影檢查見狹窄改善后將球囊撤出，隨后經導絲將美國Boston公司生產的Wingspan自膨式支架放置在血管狹窄處，準確地將動脈血管的狹窄段覆蓋，復查時造影檢查可見狹窄消失，支架成形效果滿意，將導管撤出，并在手術后4～6 h將股動脈鞘拔除。動脈鞘被拔除后1 h給予皮下注射4 000 U/12 h的低分子肝素鈉，持續3 d。2 組患者在接受治療的過程中低密度脂蛋白（LDL）控制在1.82 mmol/L以下或降幅＞40%；對主要的危險因素即控制血壓＜140/90 mmHg（糖尿病患者則＜130/80 mmHg）和次要的危險因素即糖尿病患者的糖化血紅蛋白＜7.0%，高膽固醇血癥患者則控制LDL＜2.5 mmol/L。囑患者戒煙、戒酒并調整生活方式。

1.4 評價標準 術后第1個月為第1次隨訪，隨后每3個月進行一次隨訪，即術后4個月、7個月、10個月、13 個月各進行一次隨訪，主要通過頭部CT、DSA/MRA、MRI 的復查觀察記錄腦梗死及TIA 復發的情況，對比2組患者腦缺血突發事件的復發率和狹窄血管的再狹窄率；同時在手術前后進行NIHSS評分，對患者神經功能的改善情況進行評價。神經功能改善率（%）=（治療前后的NIHSS 評分差值/治療前的NIHSS 評分）×100%，神經功能改善率＞25%為治療有效［4］。隨訪期間無1例患者失訪或死亡。

1.5 評價指標 觀察2 組患者在每個隨訪階段中TIA或腦梗死復發情況、狹窄加重或血管再狹窄發生情況以及患者神經功能的改善情況，同時密切關注患者治療過程中所發生的不良反應情況。

1.6 統計學方法 使用SPSS 18.0 統計學軟件對數據進行處理，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療后各時間段卒中復發情況比較 觀察組隨訪過程中總的卒中發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

2.2 2 組治療后各時間段再次狹窄或狹窄加重情況 觀察組隨訪過程中總的再次狹窄或狹窄加重發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表3。

表2 2組治療后各時間段卒中復發情況比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of stroke recurrence in each time period after treatment in the two groups ［n（%）］

表3 2組治療后各時間段再次狹窄或狹窄加重情況比較 ［n（%）］Table 3 Comparison of re-stenosis or worsening of stenosis at various time periods after treatment in the two groups ［n（%）］

2.3 2 組治療后各時間段神經功能改善情況比較2 組治療后第1 月神經功能改善情況差異無統計學意義（P＞0.05）；2組神經功能均于第4月改善明顯，各組第4 月神經功能改善情況分別與本組內第1 月比較差異有統計學意義（P＜0.01）；在第1月以后的各隨訪時間段，2組觀察組第4、7、10、13月神經功能改善情況明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表4。

2.4 并發癥發生情況 本次研究過程中2組均未發生明顯不良反應與并發癥，不影響臨床治療。

2.5 典型病例 患者 男，72歲，既往患高血壓10余年，糖尿病8 a，不規律服藥。吸煙史40 a，1包/d。1 個月前因發作性言語不利、左側肢體乏力在當地醫院按“短暫性腦缺血發作”住院。經規范抗聚、降脂及調控血壓、血糖治療仍有發作，遂轉我院。入院NIHSS 評分0 分。腦血管造影示右頸內動段末段重度狹窄（圖1），經與家屬溝通后行顱內支架置入術（圖2），術后患者未再出現發作。

表4 2組治療后各時間段神經功能改善情況比較 ［n（%）］Table 4 Comparison of neurological function improvement in each time period after treatment in the two groups ［n（%）］

圖1 右頸內動段末端重度狹窄術前Figure 1 Severe stenosis of the end of the internal moving segment of the right neck before surgery

3 討論

顱內動脈狹窄是引起缺血性腦卒中的最主要原因［14］，有資料顯示顱內動脈狹窄＞70%的患者既往有卒中或TIA病史時，其責任動脈的供血區1 a內卒中發生率可達18%［15-16］。相關研究顯示［17］，顱內動脈狹窄患者雖然治療時接受過抗凝和抗血小板的治療，但其責任血管的供血區2 a內的卒中發生率仍可高達25%［18-19］，并不能實現完全性預防卒中的目標，原因或許是血管內的血流動力學效應因狹窄而發生改變，引起遠端血管的供血區灌注不足，從而導致缺血性腦梗死或分水嶺性梗死［20］。臨床早期積極的抗凝、抗血小板聚集、降纖等藥物治療雖然對TIA或腦梗死患者來說能對其部分腦組織進行挽救，但預后卻不是很理想［21-22］。故臨床上如何積極有效地對再發卒中進行防治尤為緊迫［23］。然而，動脈內膜切除手術因顱內動脈的特殊性而不適合顱內動脈狹窄的患者，其中新近研究出來的血管成形術尤其是血管內Wingspan支架手術便成為治療顱內動脈狹窄的首選［24-25］。血管內Wingspan支架手術通過對血管的狹窄進行改善，重建責任血管的供血區血運，其形成的創傷小、療效和安全性高，不管是有效性還是優越性都隨著臨床實踐的深入而逐漸凸顯出來，正逐漸被廣泛運用于臨床［26］。

圖2 支架置入術后Figure 2 After stent placement

血管內治療的圍手術期引發的并發癥一直嚴重影響支架治療的療效和預后，其常見的并發癥有腦栓塞、腦血管痙攣、支架內再狹窄、腦出血、夾層形成、高灌注綜合征、支架移位等［27］。這些并發癥的發生的原因：一是由顱內動脈管壁缺少肌層的特點決定，使得血管的外周沒有軟組織保護而不具有強的抗拉能力，從而容易破裂，故在充分了解血管狹窄發生的部位、狹窄程度、狹窄血管兩段管徑的比例以及迂曲情況的基礎上選擇合適的支架，決定手術成功與否，且能有效減少并發癥。二是腦高灌注綜合征是引起顱內出血的主要原因，而顱內出血經有關資料報道又是顱內血管內的支架成形術在手術前后最主要的并發癥。顱內血管狹窄尤其重度狹窄能引起責任供血動脈的遠端血流灌注下降，導致腦組織長期缺血及缺氧，從而促使血管自動調節能力降低，最終導致血-腦屏障病理性改變［28］。支架成形術能增加動脈管徑，從而使血流更多地進入之前供血少甚至缺血的腦組織，血-腦屏障在被突破的情況下發生腦出血［29］。三是支架治療引起重要的側支血管堵塞。大腦中動脈和基底動脈的主干上都有穿通血管，而狹窄又多發生于血管開口或血管分叉處附近。當血管發生閉塞能引起致命性的腦梗死時，任何使用支架置入治療都有將正常側支的血管開口覆蓋的危險［30-31］。其四是支架若是貼壁不佳或殘余狹窄，能引起急性及亞急性支架內再狹窄以及血栓，其多由血管內膜遭受損傷后導致的平滑肌細胞遷移、內膜過度增生、血管回縮、炎性反應和支架致栓性等引起。

本研究顯示，觀察組隨訪中總卒中發生率、狹窄加重或復發概率均明顯低于對照組（P＜0.01）；2組治療后1 個月神經功能改善情況比較無明顯差異（P＞0.05），均于第4 月改善明顯（P＜0.01）；觀察組4、7、10、13 個月神經功能改善情況明顯優于對照組，（P＜0.01），與ZHANG等［14-15］的研究結果相似，表明在使用拜阿司匹林、波立維與立普妥等藥物治療的基礎上聯合使用血管內Wingspan支架手術治療可有效防治顱內動脈狹窄患者治療后再次卒中的發生以及病灶血管的狹窄復發或已有的狹窄進一步加重，能使患者受益。同時，相關藥物治療聯合血管內Wingspan 支架可高效改善患者神經功能，進而使患者生活質量得到有效改善，具有良好的臨床治療前景。但本研究顯示，在治療結束后的隨訪期間尤其是治療后第8個月開始，經手術治療的患者神經功能雖有一定程度的改善，但增加不明顯，這也值得對其進行更深入的研究。本研究中藥物治療與血管內手術治療均未發生明顯不良反應，表明藥物治療聯合血管內Wingspan支架安全可靠，臨床價值較高。