生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌研究進展△

石金明，宋斐然，蘆恩婷，田東立，張頤

中國醫科大學附屬第一醫院婦科，沈陽 110001

子宮內膜癌多為原發癌，占女性全身惡性腫瘤的7%，在一些發達國家，子宮內膜癌的發病率已超過其他女性生殖系統腫瘤，成為發病率最高的婦科惡性腫瘤。生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌是指其他部位腫瘤轉移到子宮內膜的轉移癌，較為罕見，發生率目前尚無數據統計，占生殖器外腫瘤轉移至女性生殖系統全部病例的 10%以下。乳腺癌、胃癌、肺癌、惡性黑色素瘤、結直腸癌等均可能發生子宮內膜轉移。原發腫瘤在向子宮內膜轉移時常伴有其他部位的轉移，如向子宮肌層轉移，孤立的生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌發生率較低。乳腺癌最常發生子宮內膜轉移，發生子宮內膜轉移的乳腺癌的常見類型為小葉型乳腺癌，乳腺導管癌的子宮內膜轉移較為少見。多數生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌發現時已處于原發腫瘤的晚期階段，常因合并其他系統疾病而導致病情迅速惡化，預后較差。生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌患者生存期為數月至數年。無法耐受手術的患者只能選擇放療，術后無法耐受化療的患者生存期短，部分患者死于術后其他部位腫瘤惡化。由于患者個體基礎條件不同，目前對于改善預后的方法仍存在爭議，無法確定保守治療還是外科姑息治療可以更好延長患者的生存期。因此，早期發現和診斷生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌，對個體化治療及延長患者生存期起到重要作用。本文擬對生殖系統外來源的子宮內膜癌的臨床和病理特征、與原發腫瘤的關系以及診斷和鑒別診斷的研究進展進行綜述。

1 生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的臨床特征和病理特征

1.1 生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的臨床特征

生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的臨床表現為陰道異常流血，部分伴有腰腹部疼痛。患者可伴隨原發腫瘤的癥狀，或有原發腫瘤病史，如肺癌子宮內膜轉移患者可伴有呼吸道癥狀，乳腺癌子宮內膜轉移患者常有乳腺癌病史。生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌與原發性子宮內膜癌臨床表現相似，也表現為陰道異常流血，與原發性子宮內膜癌鑒別困難，主要鑒別在于明確是否為生殖系統外來源腫瘤的繼發轉移，這也是患者治療方案選擇的關鍵。

1.2 生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的病理特征

在病理活檢時發現子宮內膜轉移組織中存在與生殖系統以外原發腫瘤形態相同的腫瘤細胞有助于子宮內膜轉移癌的診斷。Razia等對生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌組織進行病理活檢，蘇木素-伊紅染色顯示，組織形態學支持小葉型乳腺癌轉移至子宮內膜。Ahmad等對子宮內膜進行病理活檢，結果顯示，內膜組織中存在與肺腺癌形態學相似的腫瘤細胞，考慮肺腺癌子宮內膜轉移。溫黎和曲保清對胃癌轉移的子宮內膜轉移癌組織行阿利新藍-過碘酸-雪夫（Alcian blue and periodic acid schiff，AB-PAS）染色，發現內膜組織染色結果與胃癌切除標本一致，大部分印戒細胞質呈藍色，少量單個細胞呈紫紅色，病理診斷為胃黏液細胞癌子宮內膜轉移。由于生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌發病率低，相關報告的樣本數小，普遍為個案報道，但多數都進行了文獻復習和總結，因此，為驗證生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的病理特征，系統性的總結有重要作用。

2 生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌與原發腫瘤的關系

2.1 原發腫瘤向子宮內膜轉移的途徑

目前，已經提出的其他部位腫瘤向子宮內膜轉移的途徑有血行轉移、淋巴結轉移和腹腔種植。根據原發腫瘤部位不同，轉移途徑有所差異。大多數研究認為肺癌常經血行轉移至子宮內膜。結直腸癌轉移僅局限于子宮而無卵巢轉移的病例較為罕見，其機制可以通過血行轉移解釋。Reynolds等從結直腸癌子宮轉移患者的病理活檢中未發現任何淋巴管浸潤而排除了淋巴結轉移，同時通過肺CT發現肺也存在轉移病灶，由此推測腫瘤很可能通過血行轉移。乳腺癌和黑色素瘤常經淋巴結轉移。Razia等認為，女性生殖系統以外的腫瘤向子宮內膜轉移常通過淋巴結轉移途徑。根據不同類型腫瘤向子宮內膜轉移的特點，阻斷其轉移途徑，對于有原發腫瘤病史的患者，有望成為預防生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌發生的新思路，而不同類型腫瘤向子宮內膜轉移途徑的準確性還需要更大樣本量數據支持。

2.2 乳腺癌與乳腺癌的子宮內膜轉移

他莫昔芬是一種雌激素受體調節劑，常用于乳腺癌患者的治療，對子宮內膜有刺激作用，服用他莫昔芬的乳腺癌患者容易發生原發性子宮內膜癌。最近研究提示，乳腺癌患者口服他莫昔芬與乳腺癌子宮內膜轉移的發生有關。Hara等的研究表示，乳腺癌患者的MRI和經陰道超聲結果均顯示子宮內膜增厚，這種變化類似于他莫昔芬給藥引起的子宮內膜增生，病理學檢查經蘇木精-伊紅染色顯示低分化的腺癌，可見印戒細胞，腫瘤起源可能為胃癌或特殊的乳腺小葉癌。免疫組織化學結果顯示巨大囊腫病液體蛋白（gross cystic disease fluid protein，GCDFP）和細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）均呈陽性，細胞角蛋白 20（cytokeratin 20，CK20）呈陰性，核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、特殊富含AT的序列結合蛋白1（special AT-rich sequence-binding proteins 1，SATB1）異常表達等，與原發性子宮內膜癌L1細胞黏附分子（L1 cell adhesion molecule，L1CAM）、p53、Ki-67的免疫組織化學結果均不同，最終確診為乳腺癌子宮內膜轉移，推測他莫昔芬治療乳腺癌不僅提高原發性子宮內膜癌的發生率，同時還可能導致乳腺癌子宮內膜轉移。乳腺癌子宮內膜轉移的病理特征與原發性子宮內膜癌不同，會呈現內膜樣腺癌和漿液性癌等子宮內膜癌病理特征之外的乳腺癌病理特征，如導管癌、小葉癌。在免疫組織化學方面，乳腺癌子宮內膜轉移會呈現與乳腺癌相似的免疫組織化學結果，如與乳腺癌有很高相關性的GCDFP陽性。孟令新等通過對乳腺癌子宮內膜轉移的病例進行臨床分析，認為乳腺癌子宮內膜轉移的發生可能與激素治療影響內分泌水平有關。Akhtar等認為，他莫昔芬治療乳腺癌導致子宮內膜增生，而子宮內膜的變化和相關血管生成為乳腺癌轉移提供了適宜的微環境。乳腺癌患者他莫替芬治療與子宮內膜轉移的關系密切，尋找乳腺癌患者他莫昔芬治療后子宮內膜轉移的預防方法，對于降低此類乳腺癌子宮內膜轉移發病率是有益的。

2.3 結直腸癌與結直腸癌的子宮內膜轉移

結直腸癌和子宮內膜癌之間有著密切的聯系，與其他生殖系統外來源腫瘤不同，結直腸癌子宮內膜轉移還需要與林奇綜合征進行鑒別診斷。林奇綜合征是錯配修復基因（mismatch repair gene，MMR）突變所致的家族性遺傳病，也可能導致結直腸癌和子宮內膜癌。子宮內膜癌患者中林奇綜合征的發病率約為3%，MMR基因檢測和結直腸癌家族史是林奇綜合征診斷的可靠依據。林奇綜合征與結直腸癌子宮內膜轉移可通過免疫組織化學檢測進行鑒別，林奇綜合征患者的mutS同系物2（mutS homolog 2，MSH2）、mutL 同系物 1（mutL homolog 1，MLH1）、mutS 同系物 6（mutS homolog 6，MSH6）和減數分裂后分離增加 2（postmeiotic segregation increased 2，PMS2）均呈陽性，而結直腸癌子宮內膜轉移的免疫組織化學結果則顯示為CK20、尾型同源盒轉錄因子2（caudal type homeobox 2，CDX2）、p53均呈陽性，而波形蛋白（vimentin）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）均呈陰性。然而，尚未有研究明確說明林奇綜合征和結直腸癌子宮內膜轉移二者之間的關系，是否存在林奇綜合征和結直腸癌子宮內膜轉移同時存在的可能是亟待解決的問題。

一直以來，很少有婦科學者探究原發性子宮內膜癌與生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌之間的關系，原發性子宮內膜癌與生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌很少同時發生，且兩種腫瘤之間并無病理組織學上的關聯。Colling等發現1例大腸癌患者在發生子宮內膜轉移的同時也患有原發性子宮內膜癌，提出原發性子宮內膜癌的發生可能會增加大腸癌子宮內膜轉移概率的新想法，或者大腸癌子宮內膜轉移更易引發原發性子宮內膜癌的發生。探究原發性子宮內膜癌的發生是否提高結直腸癌子宮內膜轉移的概率及其機制，能夠為生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌機制的研究提供新的思路。

3 生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的診斷、鑒別診斷和治療

3.1 生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的診斷

除病理形態學、免疫組織化學檢測外，生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的診斷還需要借助影像學檢查、宮腔鏡檢查等；對于不同部位的原發腫瘤，懷疑子宮內膜轉移時，采用不同檢查方式進行聯合檢查有助于盡早明確診斷。

根據原發部位不同，采用的影像學檢查方法也不同。對于肺癌轉移而來的子宮內膜轉移癌，CT/正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT可以通過顯示異常的子宮代謝活動協助診斷。對于乳腺癌子宮內膜轉移癌，Toguchi等認為，盡管β-2-[氟]-2-脫氧-D-葡萄糖（F-flurodeoxyglucose，F-FDG）PET對乳腺癌特異性不強，但F-FDG PET成像可以顯示出子宮內膜增厚，出現類似于原發性子宮內膜癌的改變；而Rahmani等認為，對于乳腺癌子宮內膜轉移的患者，全身骨掃描和MRI的靈敏度要高于CT。Colling等發現，對于結直腸癌子宮內膜轉移患者，經陰道超聲檢查顯示，子宮內膜增厚，混合回聲，道格拉斯陷窩可能有小結節。因此，對疑似生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的患者，選用適當的影像學檢查更有利于診斷。

宮腔鏡檢查可以直接觀察宮腔及宮頸管內有無內膜病變，確定癌灶的大小、位置，方便直視下取材活檢。對于生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌患者，宮腔鏡下常可見子宮內膜增厚，有黃色或灰色壞死組織，更為直觀。

免疫組織化學標志對生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的診斷至關重要，免疫組織化學結果可明確診斷，為后續治療制訂切實可行的方案。Rahmani等認為，生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌與原發性子宮內膜癌的治療方案和預后結局均不同，需通過免疫組織化學檢測、病理形態、影像學檢查等對二者加以鑒別。Razia等認為，免疫組織化學和細胞形態學檢測有助于生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的診斷，PET-CT可能提高乳腺癌子宮內膜轉移癌的檢出率。

3.2 生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌與原發性子宮內膜癌的鑒別診斷

生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌與原發性子宮內膜癌都可以出現不規則陰道出血的癥狀，宮腔鏡下均可發現子宮內膜增厚、萎縮或出現內膜息肉等病變，二者難以鑒別，但可通過鏡下觀察二者病理組織形態和臨床病史加以區分。

原發性子宮內膜癌與生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌在病理上有很大區別，有助于二者的鑒別診斷。原發性子宮內膜癌組織多有腺腔分化、排列紊亂，有些腺體呈背靠背現象，間質為纖細的纖維間隔，有一些分散的淋巴樣間質細胞存在。生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌組織可以觀察到原發腫瘤組織結構。Acikalin等提出，若觀察到印戒細胞，應考慮乳腺癌或胃癌轉移的可能。Berker等在惡性黑色素瘤子宮內膜轉移患者的內膜活檢中，觀察到子宮內膜腺體中存在褐色顆粒色素的腫瘤細胞。病理組織學檢查存在一定的不準確性，必須結合免疫組織化學才能確認是否為生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌。Rahmani等研究中的患者內膜活檢鏡下可見小細胞腫瘤浸潤，呈單列、孤立、管狀結構，呈輕度多形性，偶爾可見正常子宮內膜和胃腺，根據病理學專家的意見進行了免疫組織化學檢測進一步確診為乳腺導管癌子宮內膜轉移。

原發性子宮內膜癌與生殖系統外腫瘤的子宮內膜轉移癌可通過免疫組織化學檢測顯示的抗原不同加以鑒別（表1）。Yu等認為，ER和PR均呈陰性、CerbB-2和Ki-67均呈陽性可提示原發性子宮內膜癌，免疫組織化學聯合檢測對子宮內膜癌可能更為有效。而生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的免疫組織化學結果可提示與原發腫瘤相同的特異性標志，但需注意乳腺癌患者免疫組織化學也可出現ER、PR、CerbB-2的異常表達，懷疑乳腺癌子宮內膜轉移時應選擇檢測人乳腺珠蛋白（human mammaglobin，hMAM）等特異性腫瘤標志物。Patel等指出，肺癌轉錄終止因子1（transcription termination factor 1，TTF1）可以區分肺源性與其他來源的腫瘤，但也有一小部分子宮內膜癌也會表達TTF-1。除此之外，生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌與原發性子宮內膜癌還應充分結合患者病史進行鑒別診斷。生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌患者大多具有其他部位原發性腫瘤病史。

表1 生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌與原發性子宮內膜癌的腫瘤標志物

3.3 生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的治療

生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的治療方法尚無明確的指南規定，由于病例數少，前瞻性隨機臨床試驗難以施行。目前，對于治療方案的說法不一，多數主張手術切除轉移病灶。Razia等報道了1例乳腺癌出現子宮內膜、宮頸、子宮體轉移的患者，由于患者子宮較大且卵巢、子宮和直腸之間有大量粘連，采用經腹全子宮、雙附件切除術和部分結腸切除術，術后已9年，目前仍在接受芳香化酶抑制劑治療。Rahmani等報道了1例41歲的乳腺導管癌子宮內膜轉移患者在確診后未行手術，而是直接采用化療方案，8個月后仍生存。Little和Braniff認為，對于黑色素瘤子宮內膜轉移，當轉移病灶局限于子宮時，行全子宮切除術或加雙側輸卵管卵巢切除術可顯著改善預后；此外，因約有半數轉移性黑色素瘤患者具有BRAF V600基因突變，除手術切除外，新的BRAF分子檢測和靶向BRAF輔助治療也可顯著改善黑色素瘤子宮內膜轉移患者預后。

另一方面，由于生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌患者多處于腫瘤晚期階段，因此治療方案的制訂也受患者主觀意愿的影響。Patel等對Ⅳ期肺腺癌子宮內膜轉移患者進行全子宮雙附件切除術，術后患者不愿繼續輔助化療，只保留了影像學監測。Colling等報道了1例結直腸癌子宮內膜轉移合并原發性子宮內膜腺癌的病例，患者有結直腸癌病史且免疫組織化學結果顯示患者子宮內膜同時患有原發性子宮內膜癌（免疫組織化學結果：CK7+，CK20-，CA125+和CEA-）和結直腸癌子宮內膜轉移（CK7+，CK20+，CA125-和CEA+），經多學科專家討論，因患者體重控制差、糖尿病病情惡化，如果進行手術，傷口難以恢復，且患者本人不愿再接受化療，故最終選擇了姑息性外照射放療。

4 小結

生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌發病罕見，惡性程度高，患者預后差，臨床表現與原發性子宮內膜癌相似，也表現為陰道異常出血，與原發性子宮內膜癌的鑒別診斷和早期確診是患者獲得正確個性化治療的關鍵。生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌可根據病理和免疫組織化學結果，結合影像學和宮腔鏡等輔助檢查，以及追溯患者是否具有生殖系統以外腫瘤病史協助診斷。生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的治療方法目前尚無統一標準，與多學科專家共同制訂個性化治療方案可能對此類患者更有幫助。生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌與其原發腫瘤之間的關系也可能會成為治療的關鍵點。目前研究認為，乳腺癌患者使用他莫昔芬治療疾病可能會增加乳腺癌子宮內膜轉移的可能。結直腸癌與結直腸癌子宮內膜轉移關系復雜，鑒別診斷結直腸癌子宮內膜轉移與林奇綜合征很重要；同時患有原發性子宮內膜癌和大腸癌的患者，其大腸癌子宮內膜轉移的發生可能與原發性子宮內膜癌有關。其他生殖系統外原發腫瘤與子宮內膜之間的相關性還有待發現與探索。探尋生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌與原發腫瘤之間的關系，有利于為生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌的預防和尋找治療的潛在靶點提供幫助。由于目前生殖系統外來源的子宮內膜轉移癌報道較少，還需要更多流行病學研究結果支持，以便進一步研究。