亞群治療效果模式圖分析對絕經后乳腺癌內分泌延長治療指導作用的研究△

彭楠茜，陳波

中國醫科大學附屬第一醫院乳腺外科，沈陽 110001

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，近年來其發病率明顯上升。由于大部分乳腺癌是激素依賴性腫瘤，對于激素受體（hormone receptor，HR）陽性的乳腺癌患者，系統化的5年內分泌治療可顯著降低復發率，延長生存期。然而，這些患者在完成5年治療后，仍然存在較高的遠期復發風險，其中約50%的患者5～10年出現復發。大量研究表明，將治療延長至10年可以改善乳腺癌患者的預后，但必須考慮由于長期內分泌治療引起的潛在不良反應，如更年期癥狀、骨關節病、與他莫昔芬（tamoxifen，TAM）相關的肺栓塞和子宮內膜癌以及與芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）相關的骨質疏松性骨折。近年來有關HR陽性乳腺癌患者延長內分泌治療的證據越來越多，但篩選出強化治療的優勢獲益人群仍是探索的主題。亞群治療效果模式圖（subpopulation treatment effect pattern plot，STEPP）是一種風險預測模型，基于年齡、腫瘤分級、腫瘤直徑、腋窩淋巴結狀態及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67表達情況等臨床病理信息計算復合評分，用于篩選絕經前具有高危復發風險的患者，評分＞1.59分的患者為乳腺癌復發的中高危人群，可選擇5年卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）聯合AI治療。本研究探討基于臨床病理因素的STEPP分析能否指導絕經后HR陽性乳腺癌患者的內分泌延長治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2004—2009年于中國醫科大學附屬第一醫院乳腺外科診斷為原發浸潤性導管癌的絕經后HR陽性乳腺癌患者。納入標準：①病理學診斷明確；②隨訪資料完整；③年齡＞55歲（絕經后定義為年齡＞55歲）；④已完成5年內分泌治療。排除標準：①臨床資料不完整；②未檢測或未記錄ER、PR、Ki-67水平；③合并嚴重的心臟病、肺病、肝腎疾病、胃腸道疾病以及因其他原因死亡的患者；④5年內分泌治療期間復發的患者。依據納入和排除標準，本研究共納入228例乳腺癌患者。

1.2 STEPP評分

STEPP評分是將年齡、淋巴結狀態、腫瘤直徑、ER、PR、腫瘤分級、Ki-67表達等賦予一定的分值及權重，在此基礎上計算出患者的復發風險評分。以STEPP評分=1.59分為cut-off值，將患者分為高風險組（STEPP評分＞1.59分）和低風險組（STEPP評分≤1.59分）。

1.3 觀察指標

將全部患者按照有無復發分為兩組（復發組和無復發組）。分析兩組患者的臨床特征，包括年齡、腫瘤分級、腫瘤直徑、腋窩淋巴結狀態、ER、PR、Ki-67表達以及STEPP評分情況。研究終點是無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。隨訪時間為10年，末次隨訪日期為2019年12月31日。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗；采用Cox回歸模型分析乳腺癌患者預后的獨立影響因素；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價STEPP分析對乳腺癌復發的預測效能；以

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌患者復發影響因素的單因素分析

納入的228例乳腺癌患者中，無復發組166例，復發組62例，中位隨訪時間為113.2個月。單因素分析結果表明，年齡、ER水平、PR水平可能與乳腺癌患者復發無關（

P

＞0.05）。腫瘤分級、腫瘤直徑、腋窩淋巴結轉移數目、Ki-67水平、STEPP評分可能與乳腺癌患者復發有關（

P

＜0.05）。（表1）

表1 乳腺癌患者復發影響因素的單因素分析（n=228）

2.2 乳腺癌患者復發影響因素的Cox多因素分析

Cox比例風險回歸分析結果顯示，腫瘤直徑、腋窩淋巴結轉移、STEPP評分均是乳腺癌患者復發的獨立影響因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 乳腺癌患者復發影響因素的Cox多因素分析（n=228）

2.3 低風險組與高風險組患者預后的比較

228例乳腺癌患者中，依據STEPP評分（cut-off=1.59）分為高風險組（

n

=180）和低風險組（

n

=48）。以DFS、OS為研究終點繪制生存曲線，結果顯示，STEPP分析中，高風險組的DFS（HR=2.160，

P

=0.018）及OS（HR=1.797，

P

=0.021）均短于低風險組。（圖 1、圖 2）

圖1 低風險組（n=48）與高風險組（n=180）乳腺癌患者的無病生存曲線

圖2 低風險組（n=48）與高風險組（n=180）乳腺癌患者的總生存曲線

2.4 ROC曲線評價STEPP 分析對乳腺癌復發的預測效能

繪制STEPP分析預測乳腺癌復發的ROC曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）。結果顯示，STEPP分析的AUC為0.904（95%CI：0.855～0.954，

P

＜0.05），靈敏度為82.5%，特異度為87.7%，說明STEPP評分對乳腺癌復發具有良好的預測效能。（圖3）

圖3 STEPP 分析預測乳腺癌復發的ROC曲線

3 討論

在過去的30年中，浸潤性乳腺癌的發病率顯著增加，約80%的患者被診斷為HR陽性，并且絕大部分患者均給予5年輔助內分泌治療。一項薈萃分析結果表明，內分泌治療5年后乳腺癌的復發率在5～10年中持續上升，而累積風險可能為10%～41%。BIG 1-98和 ATAC臨床研究已經證實，對于復發高危患者，加強或延長內分泌治療可能對生存有益，可增加治愈機會。此外，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議，某些基因組分析對篩查術后0～10年高復發風險的患者可能具有預后價值，包括21基因Oncotype Dx分析、70種基因的MammaPrint分析，PAM50分析、EPclin分析（12基因，EndoPredict）和乳腺癌復發指數。

疾病復發（局部或遠處）對HR陽性乳腺癌患者的生存具有重要影響。因此，決定5年后延長輔助內分泌治療時需要在其益處與不良反應之間取得平衡。在診斷時對所有患者的臨床病理特征進行整合可以幫助醫療專業人員及患者認識到HR陽性乳腺癌遠期復發風險的嚴重程度，并決定是否將治療延長至10年，以及如果發生不良事件是否繼續治療。

本研究使用標準隨機臨床試驗數據并進行了詳細的臨床隨訪。通常年齡＞55歲被認為是絕經后。根據該標準，本研究表明STEPP分析具有良好的預測絕經后HR陽性乳腺癌遠期復發風險的能力。另外，值得注意的是，更年期是一種復雜的生物學現象，年齡作為單一指標可能不足以清楚地定義更年期狀態，它不可避免地使最終結論產生誤差，可能需要進行大規模的前瞻性研究進一步驗證。

同時，本研究也具有一定的局限性。首先，本研究未納入化療信息，接受化療的患者相比未接受化療的患者在淋巴結受累程度、腫瘤大小、腫瘤分級及其他因素方面存在差異，可能影響預后。此外，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗治療可能會改善預后。

綜上所述，本研究證實STEPP分析對已完成5年內分泌治療的絕經后HR陽性乳腺癌患者復發的預測是有效的，可建議STEPP評分＞1.59分的高危患者延長內分泌治療時間。希望STEPP分析可能是預測HR陽性乳腺癌患者長期生存的工具，并且有必要進行進一步的大規模前瞻性研究，以評估其對臨床指導延長內分泌治療的價值。