阿帕替尼一線治療晚期肝細胞肝癌的療效及安全性

吳景艷，王彩娥，陳姣，王紅霞

河南科技大學第一附屬醫院臨床試驗病房，河南 洛陽 471000

肝細胞肝癌是常見的惡性腫瘤，約占原發性肝癌的90%以上，發展迅速，易發生轉移，預后較差。肝細胞肝癌的早期臨床癥狀較隱匿，大部分患者確診時已發展至中晚期階段，外科手術是其首選治療方式，但具備手術適應證的患者僅占15%～20%，且術后復發率較高。目前，經導管動脈栓塞化 療（transcatheter arterialchemoembolization，TACE）是無法行手術切除術治療的原發性肝癌患者的首選治療方式之一，但并不能使腫瘤病灶完全壞死，殘留腫瘤可通過血管形成并建立側支循環，導致復發或轉移，影響遠期療效。由此可見，對無法進行手術、TACE及經治療后復發進展的患者進行姑息性治療有一定的必要性。通過分析肝細胞肝癌的病理分子機制可知，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過調控血管生成從而參與腫瘤發生與發展。阿帕替尼則是一種新型口服小分子抗血管生成藥物，能夠高度選擇性地抑制血管內皮生長因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的表達。研究表明，經TACE后，肝癌殘余組織細胞中VEGFR2的陽性表達率明顯升高，因此，基于阿帕替尼能夠選擇性抑制VEGFR2表達的藥理特點，認為介入術后予以阿帕替尼治療可增強抗腫瘤效果。基于此，本研究收集了60例晚期肝細胞肝癌患者的臨床資料，旨在探討阿帕替尼一線治療肝細胞肝癌的療效及對患者血清腫瘤標志物水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2018年1月河南科技大學第一附屬醫院收治的晚期肝細胞肝癌患者的臨床資料。納入標準：符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》中的相關診斷標準，經病理檢查確診為肝細胞肝癌；巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期為 C 期；肝功能 Child-Pugh分級為A級或B級；卡氏功能狀態評分＞60分；接受TACE治療；臨床及隨訪資料完整。排除標準：既往接受過化療；有化療、藥物禁忌證；合并其他惡性腫瘤；生存期不足3個月；有感染史或手術史；合并嚴重的凝血功能障礙；存在大量腹腔積液；合并自身免疫系統疾病；合并嚴重的全身性疾病；存在門靜脈瘺、肝靜脈瘺及門靜脈主干或左、右主干癌栓；妊娠期或哺乳期婦女；合并心、腎等重要器官嚴重功能不全。根據納入和排除標準，共納入60例晚期肝細胞肝癌患者，依據治療方式的不同分為阿帕替尼組（n=36）和常規組（n=24）。阿帕替尼組中，男25例，女11例；年齡38～68歲，平均（46.91±7.02）歲；Child-Pugh分級：A級20例，B級16例；卡氏功能狀態評分68～80分，平均（74.31±5.69）分；病因：乙型肝炎19例，酒精性脂肪肝13例，其他4例。常規組中，男19例，女5例；年齡36～69歲，平均（47.23±7.31）歲；Child-Pugh分級：A級15例，B級9例；卡氏功能狀態評分70～82分，平均（75.08±6.32）分；病因：乙型肝炎15例，酒精性脂肪肝8例，其他1例。兩組患者的性別、年齡、Child-Pugh分級、卡氏功能狀態評分等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受常規影像學檢查以明確腫瘤的位置、大小，并行常規實驗室檢查。常規組患者接受TACE治療，并進行止吐、保肝、抑酸等常規處理。TACE治療的具體方法：患者取平臥位，碘伏常規消毒，采用Seldinger法行股動脈穿刺，插入導管成功后進行肝動脈造影，明確腫瘤位置，然后在腫瘤供血動脈處插入微導管，經導管灌注表柔比星40 mg，再經微導管注入碘化油3～5 ml進行栓塞。

阿帕替尼組在常規組的治療基礎上接受阿帕替尼口服治療。于TACE后第3天開始服用阿帕替尼（每次500 mg，每日1次），服用4周后進行CT、MRI復查，若影像學檢查提示腫瘤存在明顯血供，依據情況可追加TACE，TACE治療前后3天停用阿帕替尼。患者在治療過程中若出現3級或3級以上嚴重不良反應時，可酌情減少阿帕替尼劑量為250 mg，28天為1個治療周期，患者治療3個周期后評估臨床療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 通過增強MRI結合CT評估兩組患者治療3個周期后的病灶控制情況，依據改良實體瘤療效評價標準進行療效評價：①完全緩解（CR）。所有靶病灶均無動脈期增強；②部分緩解（PR）：靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和縮小≥30%；③疾病穩定（SD）：靶病灶的縮小程度未達到PR標準，且增大程度未達到PD標準；④疾病進展（PD）：靶病灶增強掃描動脈期的直徑增大≥20%或有新的腫瘤灶出現。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.3.2 血清腫瘤標志物水平 治療前及治療3個周期后，于清晨采集兩組患者空腹靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑15 cm）的速度離心10 min后收集血清，并于-20℃低溫保存。采用酶聯免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測兩組患者的血清熱休克蛋白90α（heat shock protein 90 alpha，HSP90α）、甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）水平。

1.3.3 不良反應發生情況 治療期間，常規監測兩組患者的血常規、尿常規、肝功能、腎功能、凝血功能、心電圖等。依據美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的常見不良事件評價標 準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.0 版評價并比較兩組患者的不良反應發生情況，將不良反應分為1級（輕度）、2級（中度）、3級（嚴重，有醫學意義但是不危及生命）、4級（危及生命）、5級（死亡）。

1.3.4 生存情況 采用電話、門診、走訪等形式對兩組患者術后進行了至少1年的隨訪，每個月隨訪1次，以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點。比較兩組患者的生存情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 近期療效的比較

阿帕替尼組患者的有效率為63.89%（23/36），高于常規組患者的37.50%（9/24），差異有統計學意義（

χ

=4.029，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清HSP90α、AFP水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的血清HSP90α、AFP水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。治療后，阿帕替尼組患者的血清HSP90α、AFP水平均低于常規組患者，差異均有統計學意義（

t

=2.029、4.711，

P

＜0.05）。（表 2）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（ng/ml，±s）

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者血常規、尿常規、肝功能、腎功能、凝血功能、心電圖等常規檢查結果均未見明顯異常。兩組患者均發生了≥3級的不良反應，阿帕替尼組中，治療相關高血壓5例，蛋白尿3例，腹瀉3例，手足綜合征2例；常規組中，治療相關高血壓3例，蛋白尿2例，腹瀉2例，手足綜合征1例。阿帕替尼組患者≥3級不良反應的總發生率為36.11%（13/36），常規組患者≥3級不良反應的總發生率為33.33%（8/24）。兩組患者≥3級不良反應的總發生率比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。

2.4 生存情況的比較

截至隨訪結束，阿帕替尼組患者的中位生存時間為12個月（95%CI：10.29～13.71個月），長于常規組患者的10個月（95%CI：8.65～10.69個月），差異有統計學意義（

Z

=-2.322，

P

＜0.05）。阿帕替尼組患者的1年生存率為72.22%（26/36），高于常規組患者的41.67%（10/24），差異有統計學意義（

χ

=5.602，

P

＜0.05）。

3 討論

原發性肝癌具有發病隱匿、惡性程度較高、治療困難、生存周期短、預后較差等特點，是世界公認最嚴重的惡性腫瘤之一，手術切除或TACE能夠阻斷肝癌細胞的血供，殘癌組織能夠在多種作用機制下調控VEGFR2等血管生成因子的表達，因此，以VEGFR2為重要靶點的分子靶向治療成為臨床關注的重點。阿帕替尼是一種抗血管生成小分子藥物，其主要作用靶點為VEGF受體，通過抑制VEGF與受體結合阻斷VEGF/VEGFR2通路活化，從而減少血管內皮細胞的增殖與遷移，抑制腫瘤血管生成，有效降低腫瘤微血管密度，發揮抗腫瘤作用；同時，阿帕替尼還可通過直接抑制腫瘤細胞的增殖從而發揮抗腫瘤作用；與傳統抗腫瘤藥物相比，阿帕替尼可減少腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性。既往相關研究指出，TACE后聯合運用阿帕替尼治療中晚期原發性肝癌能夠明顯提高患者的生存獲益，降低血清腫瘤標志物水平，具有較好的抗腫瘤效果。

本研究將60例肝細胞肝癌患者依據治療方式的不同分為阿帕替尼組與常規組，常規組患者接受TACE治療，阿帕替尼組在TACE后配合服用阿帕替尼，結果顯示，阿帕替尼組的總有效率高于常規組，提示在TACE治療的基礎上聯合阿帕替尼能夠提高近期療效，控制病情的穩定，雖然仍有部分患者的近期療效未達到CR或PR，但患者的血清腫瘤標志物水平均有所下降，且生存時間有所延長。惡性腫瘤屬于慢性疾病，帶瘤生存亦被臨床與學術界所認可，上述研究結果提示，阿帕替尼對晚期肝細胞肝癌具有一定的治療意義，其并非僅是簡單地殺死腫瘤細胞，而是有效控制腫瘤細胞的惡性增殖，延長患者的生存期。

HSP90α對于生理、病理及應激狀態下的細胞的正常生理作用具有重要的維持作用。研究證實，HSP90α還可表達于細胞表面，并分泌至細胞外發揮作用；分泌型HSP90α可在腫瘤患者的血液中被檢測到，其水平與腫瘤惡性程度呈明顯正相關；HSP90α與肝癌細胞的侵襲、轉移及微血管浸潤等密切相關。AFP為肝癌相關特異性腫瘤標志物，是臨床常用的實驗室指標。研究指出，肝癌患者的AFP水平明顯高于正常人，推測其與腫瘤的發生、發展均具有一定的聯系。因此，HSP90α、AFP是評估肝癌患者病情嚴重程度及疾病轉歸的重要血清標志物。本研究中，兩組患者治療后的HSP90α、AFP水平均低于本組治療前，說明TACE治療肝細胞肝癌及聯合阿帕替尼治療肝細胞肝癌均具有一定的療效，能夠改善血清腫瘤標志物水平，但阿帕替尼組的臨床效果更優，提示TACE聯合阿帕替尼能夠抑制腫瘤生長，控制病情惡性發展。

本研究通過比較兩組患者的生存情況發現，阿帕替尼組患者的中位生存時間長于常規組患者，1年生存率高于常規組患者（P＜0.05），提示阿帕替尼治療晚期肝癌具有良好的遠期療效，與其他抗腫瘤手段結合能夠提高患者的生存獲益。研究表明，51例口服750 mg阿帕替尼的晚期肝癌患者的中位生存期為9.8個月，70例口服850 mg阿帕替尼的晚期肝癌患者的中位生存期為4.2個月，而本研究阿帕替尼組患者口服500 mg阿帕替尼，中位生存期較長，對比上述研究結果，生存優勢更加明顯，且用藥劑量更小，認為可能原因為本研究納入的樣本量較少，且采取聯合治療的方式。

本研究中，兩組患者的3級以上不良反應主要包括治療相關高血壓、蛋白尿、腹瀉和手足綜合征，均是抗血管生成藥物的常見不良反應，多于3個月后出現，可通過停藥或減少劑量緩解癥狀，說明大多數不良反應是一過性或可逆的，在臨床可控范圍內。兩組患者的不良反應發生情況并無顯著差異，提示阿帕替尼的運用安全、可靠，不會明顯增加非預期不良反應。

綜上所述，阿帕替尼配合其他治療手段能夠提高晚期肝細胞肝癌患者的臨床療效，降低血清腫瘤標志物水平，提高生存獲益，且安全可靠，不會明顯增加不可預期不良反應。但本研究仍存在不足之處，對于阿帕替尼服用的最佳劑量并未進行研究，且隨訪時間過短，納入的樣本量較少，還有待進一步深入分析。