脊髓損傷康復(fù)患者骨密度及骨代謝標(biāo)記物特點(diǎn)的分析

鄭欣，戚艷艷，周紅俊，康海瓊，佟艷銘

1.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院，a.內(nèi)分泌科；b.脊髓損傷康復(fù)科，北京市 100068；2.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068

脊髓損傷是一種嚴(yán)重的致殘性疾病，脊髓損傷后骨質(zhì)持續(xù)流失，易導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松，低能量骨折風(fēng)險(xiǎn)升高[1-2]。8.7%～50%的脊髓損傷患者發(fā)生骨折[3-5]，脊髓損傷患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2 倍，且骨折風(fēng)險(xiǎn)隨損傷時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增加[5-7]。患者骨折后可導(dǎo)致髖部和膝部攣縮、骨髓炎、壓瘡等并發(fā)癥，進(jìn)一步導(dǎo)致活動(dòng)能力下降，為后續(xù)康復(fù)增加困難和花費(fèi)[8-9]。目前關(guān)于脊髓損傷患者廢用性骨質(zhì)疏松的評(píng)估、監(jiān)測(cè)等臨床管理方面尚存在較多空白，與之相關(guān)的研究甚少。

雙能X 線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)是臨床評(píng)估骨密度的主要方法，是骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，并可對(duì)骨密度進(jìn)行準(zhǔn)確定量[10-12]。骨代謝標(biāo)記物可反映全身骨骼代謝的動(dòng)態(tài)狀況，對(duì)于預(yù)測(cè)骨丟失速率、評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)、選擇干預(yù)措施、監(jiān)測(cè)藥物療效等具有重要作用[13]。目前我國(guó)少有同時(shí)對(duì)脊髓損傷患者的骨密度和骨代謝標(biāo)記物進(jìn)行分析的研究。

本研究分析脊髓損傷康復(fù)患者的骨密度和骨代謝標(biāo)記物特點(diǎn)及其相關(guān)因素，為早期防治脊髓損傷后的廢用性骨質(zhì)疏松及其規(guī)范化管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2018 年4 月至2020 年5 月于本院住院康復(fù)的脊髓損傷2 年內(nèi)患者共78 例(脊髓損傷組)。所有患者在住院期間根據(jù)病情進(jìn)行綜合康復(fù)訓(xùn)練。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：2019 年美國(guó)脊柱損傷協(xié)會(huì)(American Spinal Injury Association,ASIA)發(fā)布的脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[14]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60 歲，男女不限；②脊髓損傷病程在2年內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①代謝性骨病；②糖尿病；③甲狀腺及甲狀旁腺疾病；④自身免疫性疾病；⑤嚴(yán)重肝腎疾病；⑥惡性腫瘤；⑦應(yīng)用影響骨代謝藥物；⑧絕經(jīng)后女性。

以年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)作為匹配條件，選取同期健康體檢人員52 例作為對(duì)照組。兩組年齡、性別、BMI比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

本研究經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2018-099-1)，所有受試者均知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 病史資料收集

收集脊髓損傷患者的病史資料信息，包括性別、年齡、損傷病程、病因、損傷程度、癱瘓類型、并發(fā)疾病，身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

應(yīng)用BS-2000M 全自動(dòng)生化分析儀(中國(guó)MINDRAY 公司)檢測(cè)脊髓損傷患者的血清鈣(calcium,Ca)、磷(phosphorus,P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)。應(yīng)用Cobas E411 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士ROCHE 公司)，檢測(cè)25 羥基維生素D (25-OHD)、骨鈣素(osteocalcin,OC)、I 型前膠原N 端前肽(N-terminal propeptide of type l precollagen,PINP)、羧基端肽(collagen type I C-terminal telopeptide,CTX)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)。78 例患者中有56 例進(jìn)行骨代謝生化標(biāo)記物的檢測(cè)。

1.2.3 骨密度檢測(cè)

應(yīng)用Discovery-Wi雙能X 線吸收儀(美國(guó)HOLOGIC 公司)測(cè)量脊髓損傷患者和對(duì)照組股骨近端骨密度。股骨近端感興趣區(qū)為股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、Ward's 區(qū)、全髖，應(yīng)用髖部標(biāo)準(zhǔn)模塊檢測(cè)股骨近端各部位的感興趣區(qū)。每天檢測(cè)骨密度前進(jìn)行體膜掃描分析。所有掃描和分析均由同一操作員執(zhí)行以確保一致性，并遵循標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制程序。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料行Shapiro-Wilk 正態(tài)檢驗(yàn)，正態(tài)分布變量以()表示，非正態(tài)分布變量以M(Ql,Qu)表示。兩組間年齡、BMI、骨密度的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組間損傷病程的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，兩組間性別構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。變量之間的相關(guān)性采用Pearson 或Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 脊髓損傷患者臨床特征

78例脊髓損傷患者中，截癱60例，四肢癱18例；根據(jù)ASIA 殘損分級(jí)[14]，A 級(jí)43 例，B/C/D 級(jí)35 例；損傷病程為10 d～2 年；脊髓損傷患者總體臨床特征、骨密度及骨代謝生化指標(biāo)見表2。

2.2 不同損傷病程脊髓損傷患者和對(duì)照組股骨近端骨密度的比較

根據(jù)損傷病程將脊髓損傷患者分為4 組：損傷3個(gè)月內(nèi)、損傷3～6 個(gè)月、損傷6～12 個(gè)月和損傷12～24個(gè)月，按年齡、性別、BMI 為各組患者1∶1 匹配對(duì)照，各亞組患者與匹配的對(duì)照組進(jìn)行股骨近端骨密度的比較。

結(jié)果顯示，損傷3 個(gè)月內(nèi)患者股骨近端各部位骨密度均與對(duì)照組無顯著性差異(P＞0.05)，損傷3～6 個(gè)月患者大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、全髖骨密度低于對(duì)照組(P＜0.05)，損傷6～12 個(gè)月患者的股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、全髖骨密度低于對(duì)照組(P＜0.05)，損傷12～24 個(gè)月患者的股骨近端各部位的骨密度均低于對(duì)照組(P＜0.05)。骨密度降幅隨損傷病程延長(zhǎng)而逐漸升高。見表3～表6。

表2 脊髓損傷患者臨床特征及骨代謝生化指標(biāo)

股骨頸Z 值在損傷3 個(gè)月內(nèi)、損傷3～6 個(gè)月、損傷6～12 個(gè)月、損傷12～24 個(gè)月分別為(-0.655±0.819)、(-0.908±0.885)、(-1.030±0.894)和(-1.156±1.019)；全髖Z 值分別為(-0.297±0.838)、(-0.642±0.870)、(-0.720±0.902)和(-1.311±1.245)。股骨頸Z 值與全髖Z值隨著損傷病程延長(zhǎng)呈逐步下降趨勢(shì)。

2.3 不同癱瘓類型、不同損傷程度骨密度的比較

選取截癱46例、四肢癱18例，完全性損傷39例、不完全性損傷35 例，使其年齡、BMI、性別構(gòu)成比、損傷病程具有可比性(P＞0.05)，截癱與四肢癱、完全性損傷與不完全性損傷骨密度比較均無顯著性差異(P＞0.05)。見表7～表8。

2.4 不同損傷病程脊髓損傷患者的骨代謝指標(biāo)

根據(jù)損傷病程將脊髓損傷患者分為3 組：損傷3個(gè)月內(nèi)、損傷3～6個(gè)月、損傷7～24個(gè)月。各組骨代謝指標(biāo)CTX、PINP 于各損傷病程均高于參考范圍上限，CTX 在損傷3 個(gè)月內(nèi)升高53.13%，損傷3～6 個(gè)月升高76.14%，損傷7～24 個(gè)月升高7.53%。PINP 在損傷3 個(gè)月內(nèi)升高1.13 倍，損傷3～6 個(gè)月升高3.04 倍，損傷7～24 個(gè)月升高50.57%。56 例脊髓損傷患者中，25-OHD充足(＞30 ng/ml) 1 例(1.79%)，25-OHD 不足(＜30 ng/ml) 6 例(10.71%)，25-OHD 缺乏(＜20 ng/ml) 49 例(87.50%)。見表9。

2.5 股骨頸、全髖骨密度與各項(xiàng)臨床指標(biāo)的相關(guān)性

股骨頸骨密度與損傷病程呈負(fù)相關(guān)，與BMI、PINP 呈正相關(guān)(P＜0.05)。全髖骨密度與損傷病程呈負(fù)相關(guān)，與BMI、ALP呈正相關(guān)(P＜0.05)。見表10。

表3 損傷3個(gè)月內(nèi)兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表4 損傷3～6個(gè)月兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表5 損傷6～12個(gè)月內(nèi)兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表6 損傷12～24個(gè)月兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表7 不同癱瘓類型骨密度的比較

表8 不同損傷程度骨密度的比較

表9 不同損傷病程脊髓損傷患者的骨代謝指標(biāo)比較

表10 股骨頸、全髖骨密度與各項(xiàng)臨床指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

與其他常見的快速骨質(zhì)流失情況相比，急性脊髓損傷后極其快速的骨流失率顯著高于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、長(zhǎng)期臥床休息和太空飛行[15-17]。既往研究證實(shí)[18]，脊髓損傷患者的骨量流失主要發(fā)生在下肢，而腰椎不受影響。脊髓損傷1 年內(nèi)骨丟失迅速，2～3 年達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)水平，而此時(shí)與正常人群相比，骨流失已達(dá)50%，隨后的骨量丟失則趨于緩慢[19-20]。因此了解脊髓損傷1～2 年內(nèi)的骨丟失特點(diǎn)，在最初的快速骨質(zhì)流失期及時(shí)干預(yù)和監(jiān)測(cè)，對(duì)于維持脊髓損傷患者的長(zhǎng)期骨健康尤為重要。

Ma?moun等[18]研究發(fā)現(xiàn)，7例傷后3個(gè)月的脊髓損傷患者股骨近端骨密度與對(duì)照組無明顯差異。Roberts等[6]研究發(fā)現(xiàn)，11 例脊髓損傷患者傷后8 周、24 周股骨頸骨密度無明顯變化。Dauty 等[21]對(duì)31 例損傷1 年以上脊髓損傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，在股骨頸、轉(zhuǎn)子間分別出現(xiàn)30%、39%的骨密度下降。以上國(guó)外研究病例數(shù)較少，而國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)脊髓損傷1～2 年內(nèi)不同損傷時(shí)期骨密度變化的研究。

本研究顯示，脊髓損傷3 個(gè)月內(nèi)股骨近端骨密度與對(duì)照組均無差異，與國(guó)外研究一致。傷后3～6 個(gè)月始出現(xiàn)全髖骨密度的下降，傷后6～12個(gè)月股骨頸、全髖骨密度明顯下降，傷后12～24 個(gè)月股骨近端各部位骨密度均顯著低于對(duì)照組，且骨密度降幅隨損傷時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，損傷1 年以上患者的骨密度降幅明顯高于損傷1年內(nèi)的患者。

本研究還顯示，股骨頸、全髖骨密度與損傷病程呈負(fù)相關(guān)，提示脊髓損傷持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，骨密度下降越明顯。脊髓損傷1 年以上的患者已經(jīng)歷相當(dāng)大程度的骨丟失，此時(shí)再進(jìn)行干預(yù)和監(jiān)測(cè)必定為時(shí)已晚。雖然在傷后3個(gè)月內(nèi)單純通過DXA可能無法檢測(cè)到骨密度的變化，但早期測(cè)定對(duì)于確定基礎(chǔ)骨密度仍有必要，且相對(duì)偏低的骨密度值可能提示廢用性骨質(zhì)疏松癥的易感性。大多數(shù)脊髓損傷患者骨折通常在傷后2年或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生，因此在損傷1 年內(nèi)的早期干預(yù)可能會(huì)降低患者未來的骨折風(fēng)險(xiǎn)[4]。

國(guó)外多項(xiàng)研究顯示[18,21-23]，急慢性脊髓損傷，截癱和四肢癱，完全性損傷和不完全性損傷，患者骨密度均無明顯差異，并證實(shí)刺激骨轉(zhuǎn)換的最重要因素是對(duì)骨骼機(jī)械應(yīng)力的變化，而與病變神經(jīng)節(jié)段和損傷嚴(yán)重程度無關(guān)。國(guó)內(nèi)尚未見相關(guān)研究報(bào)道。

本研究顯示，癱瘓類型和損傷嚴(yán)重程度對(duì)脊髓損傷患者的股骨近端骨密度值沒有明顯影響，與國(guó)外研究結(jié)果一致。由于不同研究人群的異質(zhì)性，目前可能無法準(zhǔn)確判定病變水平及不同程度損傷患者骨密度演化的差異。未來需更大樣本量、更細(xì)化的分層研究來進(jìn)一步明確。

本研究對(duì)脊髓損傷患者骨代謝標(biāo)記物的分析顯示，CTX、PINP 在各損傷病程均高于參考范圍上限，傷后3個(gè)月內(nèi)即升高，3～6個(gè)月達(dá)高峰，7個(gè)月后開始下降，7～24 個(gè)月基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)[6]，從傷后的第1周開始，骨吸收標(biāo)志物即開始上升，10～16 周左右達(dá)到峰值，6 個(gè)月尚未恢復(fù)至基線水平。一項(xiàng)縱向觀察顯示[13]，脊髓損傷患者的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)顯著升高，在傷后3 個(gè)月達(dá)到最高水平，6 個(gè)月后開始下降。本研究表明在骨密度出現(xiàn)變化之前，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均升高，與既往研究一致。持續(xù)和顯著升高的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)證實(shí)脊髓損傷急性期的高骨轉(zhuǎn)換率，有助于早期發(fā)現(xiàn)和評(píng)估骨丟失。本研究顯示，在患者傷后3 個(gè)月內(nèi)骨流失的早期階段，DXA 無法檢測(cè)到骨密度的變化，而骨代謝標(biāo)志物在脊髓損傷早期的敏感和快速反應(yīng)提示它們可作為骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)，故應(yīng)盡早進(jìn)行骨代謝指標(biāo)的評(píng)估和監(jiān)測(cè)，以早期識(shí)別骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

本研究顯示，股骨頸和全髖骨密度與BMI呈正相關(guān)，提示低體質(zhì)量患者更容易出現(xiàn)骨量流失。全髖骨密度、股骨頸骨密度分別與ALP、PINP 呈正相關(guān)，ALP、PINP反映骨形成，提示骨形成相對(duì)較好的患者可能具有更高的骨密度。脊髓損傷后的骨質(zhì)疏松為高轉(zhuǎn)換性，骨形成試圖彌補(bǔ)急性期的骨丟失[24]。通過物理治療或藥物治療來促進(jìn)骨形成，提高成骨細(xì)胞活性，與抑制骨吸收等方案聯(lián)合治療可能會(huì)帶來更好的效果。

維生素D 對(duì)機(jī)體骨代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用，維生素D 缺乏可破壞機(jī)體的鈣磷平衡，引起骨骼的礦化障礙，導(dǎo)致跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。既往多項(xiàng)國(guó)外研究在急性和慢性脊髓損傷患者中都觀察到25-OHD缺乏，發(fā)生率33%～93%[25-27]。本研究脊髓損傷患者25-OHD缺乏者占87.5%，明顯高于中國(guó)北京地區(qū)健康體檢人群25-OHD 缺乏的占比(48.1%)[28]。有研究顯示[29]，對(duì)脊髓損傷患者進(jìn)行維生素D 補(bǔ)充可有效提高血清25-OHD水平。結(jié)合本研究結(jié)果，建議對(duì)脊髓損傷患者早期補(bǔ)充維生素D制劑，從而預(yù)防進(jìn)一步的骨丟失。

本研究的優(yōu)勢(shì)是納入了脊髓損傷2 年內(nèi)的患者，并按不同損傷病程分組，更能體現(xiàn)脊髓損傷早期不同階段相關(guān)的骨丟失模式和特點(diǎn)。并且我們的樣本人群代表了絕大多數(shù)脊髓損傷患者的特征，即超過70%為男性，約50%～70%的病例發(fā)生在15～35 歲的人群中[30]。本研究的局限是缺少縱向觀察的樣本，作為這項(xiàng)工作的擴(kuò)展，未來需要涵蓋更多樣本量的前瞻性縱向研究來觀察脊髓損傷患者骨密度和骨代謝指標(biāo)變化的趨勢(shì)和特點(diǎn)。

綜上所述，脊髓損傷2 年內(nèi)患者股骨近端骨密度在傷后3 個(gè)月內(nèi)無變化，傷后6 個(gè)月之后出現(xiàn)明顯下降，傷后1～2 年下降幅度最明顯。股骨頸和全髖骨密度與損傷病程呈負(fù)相關(guān)，與BMI呈正相關(guān)。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)于各損傷病程均高于參考范圍上限，傷后3 個(gè)月內(nèi)即升高，3～6 個(gè)月達(dá)高峰，7～24 個(gè)月下降至穩(wěn)態(tài)。脊髓損傷患者維生素D 缺乏率相當(dāng)高。無論病變水平和嚴(yán)重程度如何，均應(yīng)盡早對(duì)脊髓損傷患者進(jìn)行骨代謝標(biāo)記物和骨密度的檢測(cè)，二者結(jié)合是早期評(píng)估骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，以及后續(xù)監(jiān)測(cè)干預(yù)療效的重要手段。建議在傷后早期、骨流失變得更嚴(yán)重之前的時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行必要的干預(yù)，以延緩脊髓損傷患者廢用性骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。