基于PubMed數據庫骶神經刺激療法的臨床研究特征分析

鄭嘉元，蔣靜，錢晨蕾，胡家銘，莊藝，盧圣鋒

1.南京中醫藥大學針藥結合教育部重點實驗室，江蘇南京市 210023；2.南京中醫藥大學針灸推拿學院?養生康復學院，江蘇南京市 210023；3.南京中醫藥大學衛生經濟管理學院，江蘇南京市 210023

骶神經刺激(sacral nerve stimulation,SNS)也稱作骶神經調節(sacral neuromodulation,SNM)，是指通過不同方法，發出刺激信號，連續作用特定的骶神經，以調節膀胱、尿道括約肌和盆底等骶神經支配的下游效應器官的技術[1]。SNS 的實驗研究于1979 年由美國Schmidt教授率先展開[2]，1986年被成功用于慢性尿潴留并發充盈性尿失禁患者的治療[3]，1997 年被美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于尿失禁的治療，1999 年被批準用于治療尿頻尿急綜合征和尿潴留[4]。SNS 因其微創有效、療效持久、高度靶向性、可逆性和耐受性佳等優點，在諸多疾病的治療中廣泛應用[5]。

隨著科學的發展，技術的革新以及多學科的交叉融合，SNS 的研究不斷深入，臨床應用不斷拓展，但其臨床效應特征和規律缺乏相應的總結。文獻計量學方法和工具能從更宏觀的角度，以更龐大的文獻數據量為依據進行分析，認識和總結一個領域的進展和特點，精準地把握發展趨勢[6]。本研究對近年來PubMed數據庫SNS的臨床試驗研究進行文獻計量分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

檢索PubMed數據庫，檢索詞：“sacral nerve stimulation”or“sacral neuromodulation”。文獻類型：clinical study (臨床研究)。物種：humans (人類)。檢索2019年12月31日之前的所有文章。

納入標準：①臨床試驗；②與SNS 相關；③實驗完整，結論明確。

排除標準：①綜述類文章；②非臨床試驗。

1.2 文獻計量分析內容及方法

采用EndnoteX9 軟件進行管理，并使用Excel 制定納入文獻的資料提取表，提取信息包括：文章名稱、出版年份、治療疾病、刺激的神經及具體部位、研究對象、刺激方式、刺激參數(包括刺激的頻率、強度和時間)、結果和結論。

將文獻導入HistCite 軟件中，以本地引用頻次(local citation score,LCS)、本地總被引頻次(total local citation score,TLCS)為統計指標，分析納入文獻的文獻計量學特征[7]，包括文獻的發表年份、期刊、國家地區和研究機構。

利用HistCite 生成.net 文件，導入Pajek 軟件，通過文獻間的引用關系，獲得權重較高的文獻，生成主路徑圖[8]，從而分析文獻集中關注熱點的發展過程。

根據提取信息繪制表格，描述相關疾病類型、治療效果、刺激方式和刺激參數。

2 結果

共檢索到文獻167 篇，閱讀文獻題目和摘要，剔除與主題不相關的研究文獻71篇，最終納入96篇。

2.1 納入文獻基本特征

2.1.1 發表時間分布和TLCS

第1 篇SNS 臨床研究發表于1992 年，在隨后28年間，分別在2000 年至2001 年和2014 年至2015 年出現兩個發文量高峰，各發文章16 篇、20 篇。見圖1。2001 年TLCS 出現高峰，為57 次，2000 年的32 次緊隨其后。見圖1。

圖1 1992年至2019年SNS臨床研究文獻數量和TLCS分布

2.1.2 來源期刊分布

96 篇論文分別發表于32 種期刊。累計載文量＞5篇的期刊共有4 種，如Urology、Diseases of the Colon&Rectum、Colorectal Disease。見表1。Lancet、Gastroenterology、Gut和European Urology這些高影響因子期刊也刊載過相關論文。見表2。

TLCS最高的期刊為Urology，達到70次，該期刊刊載研究方向主要為成人及小兒泌尿外科臨床與基礎研究，其中涉及泌尿外科、腫瘤外科、影像學、病理學等。此外，Annals of Surgery的發文量為4 篇，但其TLCS 為31 次，說明該期刊在領域內的學術影響力較強。

表1 載文量前5位的期刊

2.1.3 來源國家

96 篇論文來自16 個不同的國家。累計發文量＞5篇的國家共有8個。見表3。

表3 發文量最高的國家和涉及最多的病癥

2.1.4 來源機構

96篇論文來自211所研究機構。發文量≥5篇的共有7所。見表4。

2.1.5 論文LCS分布(前30名)

將納入的96 篇論文編號，編號3 的文獻[9]和編號29 的文獻[10]引證最多。前者由荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學Bosch J L 在1995 年發表于Urology，主要研究單側永久性S3孔電極刺激治療急迫性尿失禁，并取得很好的療效。后者由德國埃爾蘭根大學醫院普通外科Matzel K E 在2004 年發表于Lancet，主要研究植入性SNS治療大便失禁，并取得很好的療效。見圖2。

2.1.6 主路徑分析(前30名)

提取的路徑包括10 篇文獻，起始于文獻2[11]和文獻3[9]。1994 年、1995 年SNS 首先應用于尿失禁以及排尿障礙領域，2001年隨著研究的不斷深入開始應用于大便失禁[12]，2012 年延伸應用于便秘的治療[13]，2014 年開始應用于腸易激綜合征[14]。研究關注熱點從泌尿系統疾病向消化系統疾病逐漸轉變。見圖3。

表4 發文量最多的研究機構及涉及最多的病癥

圖2 96篇文獻的引文編年圖(LCS前30分布)

圖3 Pajek主路徑分析圖

2.2 納入文獻內容特征

2.2.1 疾病譜和治療效果

96 篇文獻中，單個疾病出現的總頻次為109 次，共涉及16種疾病，出現次數最多的前三位為大便失禁35次(32.11%)、尿失禁18次(16.51%)、排尿障礙(包含尿潴留和福勒斯綜合征)13次(11.93%)。見圖4。

16種疾病，絕大多數為盆底功能障礙類疾病，其中泌尿系統疾病55 次，消化系統疾病51 次；少部分涉及神經(精神)系統疾病1次，內分泌系統疾病1次以及生殖系統疾病1 次。此外，96 篇文章中，最終研究結果為有效有88篇(91.67%)。

2.2.2 刺激方式和刺激參數

不同的文獻選用的設備各不相同，大致分為植入式和非植入式兩種。96篇文章中，使用植入式刺激的文77篇(80.21%)；使用非植入式19篇，其中經皮式占10篇，磁刺激、電針刺激、針挑刺激共9篇。

不同的文獻選擇的刺激區域和參數各不相同。刺激頻率以低頻為主，大都位于5～33 Hz，其中14 Hz的最多，為16 篇(16.67%)，且集中于消化系統疾病的治療，尤其是大便失禁；15 Hz 的14 篇(14.58%)，10 Hz的10 篇(10.42%)。刺激電流大部分位于0.5～20 mA。脈寬大部分為210 ms，少部分可高至300 ms。治療時間可分為短期和長期，短期治療周期為2 d～6 個月，共36 篇(37.5%)；長期為6 個月～5 年，共12 篇(12.5%)；部分患者經植入式治療，后期轉為永久性植入。見表6。

圖4 SNS的疾病譜及其研究論文頻次

3 討論

自1999 年SNS 被美國FDA 批準用于治療尿頻尿急綜合征和尿潴留，次年文獻數量開始出現大幅增長，提示該療法開始正式進入研究者的視野，并受到重視。文獻數量在2014 年和2015 年達到高峰，這在一定程度上支撐了美國國立衛生研究院于2016 年10月啟動的“刺激外周神經緩解疾病癥狀”計劃[15]，其目的是開發新的刺激方案和神經刺激裝置，通過終末器官系統功能的精準神經控制來治療疾病和病癥[16]，以實現分子藥到電子藥的飛躍。從TLCS 看，以2000年的32 次和2001 年的57 次達到頂峰，提示2000 年至2001年間的文獻影響力較大，對SNS的臨床研究起到關鍵作用，其相應研究也被頂級期刊Lancet和European Urology刊載，分別是來自英國的治療女性福勒斯綜合征研究[17]、荷蘭的治療頑固性急迫性尿失禁研究[18]和德國的治療大便失禁的多中心研究[10]。

發表SNS 論文量最多的國家是美國，荷蘭、英國、丹麥等歐洲國家緊隨其后，其中荷蘭是最早發起SNS研究的國家之一，并且在20世紀發表文獻數量最多，共4 篇。對其所屬研究機構分析，發表論文最多的是丹麥的Aarhus University Hospital，共發表12 篇，其在SNS治療腸易激綜合征方面的研究處于國際領先地位[19]；其次為英國的St Marks Hospital，共發表9篇，該私立醫院的腸胃科全球知名，在SNS治療大便失禁方面發表了大量的文章[20]。我國共發表6 篇(含臺灣1 篇[21])，影響因子最高為2.09[22]。提示國內對于SNS 的研究和臨床應用略顯不足，需加大國際研究成果在國內的推廣和應用，同時加強與相應研究機構的交流與合作，以便更好推動SNS應用于其他疾病。

從論文的LCS 分布上看，荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學Bosch等1995年發表于Urology期刊的研究[9]和德國埃爾蘭根大學醫院普通外科Matzel等2004年發表于Lancet 期刊的研究[10]是SNS 研究領域極為重要的研究。前者開創了單側永久性S3孔電極刺激治療急迫性尿失禁的研究先河；后者對于植入性SNS治療大便失禁的研究證實，SNS 能夠改善和修復括約肌復合體形態的完整，提高疾病的可控性和患者生活質量。

骶神經在骶管內分為前支及后支[23]，前支伸入盆腔，參與骶叢神經組成，而SNS主要針對的就是骶叢副交感神經。骶叢副交感神經由骶髓S2-4神經前支分化，又稱為盆內臟神經，由骶前孔發出。S3發出的盆內臟神經為膀胱的主要支配神經。S2-4對排尿、排便和性功能極為重要[24]。4 對骶神經后支從相對應的骶后孔穿出，S5神經后支自骶管裂孔穿出，或終于多裂肌，或形成臀中皮神經，支配臀部內側皮膚。

目前SNS 治療的疾病共有16 種，且基本上都為盆底功能障礙類疾病，與骶神經支配范圍相符。通過刺激骶叢副交感神經，可以恢復骶神經系統平衡，改善患者的儲尿、排尿、排便等功能[25]。對于頑固性排尿功能障礙，當藥物治療、盆底鍛煉、間歇清潔導尿等手段不能耐受或無效時，SNS 提供了一個良好的治療選擇[26]。對于保守治療無效或不愿接受手術修復的大便失禁患者來說也是最佳選擇[27]；對于同時患有尿失禁和大便失禁的患者則具有更大的吸引力[28]。此外，SNS 也因能有效改善盆底功能而廣泛應用于脊髓損傷患者的康復治療，能持續性抑制逼尿肌過度反射，從而改善患者的排尿功能[29]；能促進末端結腸和直腸蠕動，從而改善患者便秘、腹脹、糞便嵌塞等癥狀[30]。

從Pajek 主路徑分析來看，SNS 研究關注熱點呈現出從以尿失禁、排尿障礙為主的泌尿系統疾病向以大便失禁、便秘為主的消化系統疾病的逐漸轉變趨勢。隨著對副交感神經認識不斷深入，其在自主神經系統平衡[31]、中樞神經系統穩態[32]、內分泌代謝穩態[33]、神經系統與免疫系統平衡[34]中的關鍵作用正逐漸得到認同，預示著其主治范圍還將不斷擴大。

從刺激方式方面看，國際上主流的SNS 刺激方式為植入式刺激：通過手術在骶孔(S1-4)相應的骶神經根植入電極，并予以脈沖電刺激，以調節盆底肌、尿道括約肌和膀胱等器官功能[35]。植入式刺激具有療效持久、高度靶向等優點[36]；然而，刺激器的植入常伴有疼痛、刺激器移位、傷口感染等并發癥，且價格昂貴，不利于推廣[37]。相比之下，以經皮式刺激為代表的非植入式方法具有方便簡捷、侵襲性小、耐受性佳等優點。本研究中納入非植入式刺激的文章19篇，有效16篇，無效3篇(經皮式刺激1篇，磁刺激2篇)，如果能進一步提高治療的精準性和明確主治范疇，將具有更廣闊的市場前景。

綜上所述，通過對PubMed 數據庫中的SNS 臨床研究分析，該療法對盆底功能障礙類疾病和脊髓損傷后康復有良好的效果，尤其是大便失禁、尿失禁。同時也發現，隨著對骶神經功能認識加深，治療疾病譜在不斷擴大。臨床使用時，植入式刺激占主流，其刺激頻率以低頻為主(10～25 Hz)，脈寬大多為210 ms 左右，電流強度0.5～40 mA，電壓1～10 V；非植入性刺激因其方便、廉價且有效的特性，會成為未來新的發展方向[38]。

本研究還存在不足，如只納入PubMed 中收錄的英文文獻；對研究質量沒有細分，無法形成臨床可借鑒的操作路徑。后續將繼續更深入地研究與分析。

隨著對自主神經功能認知的不斷深入，與SNS 類似的神經刺激療法將會為臨床治療和康復帶來更多選擇，更好地服務于廣大患者。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。