膀胱過度活動癥患者大腦功能的連接變化

英小倩，廖利民,2b,3

1.首都醫科大學康復醫學院，北京市 100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫院，a.泌尿外科，b.神經泌尿科，北京市 100068；3.首都醫科大學泌尿外科學系，北京市 100069

膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)是一種在無尿路感染或其他明顯病理改變的情況下，以尿急這一儲尿期癥狀為特征，伴或不伴有急迫性尿失禁，但常伴有尿頻和夜尿的臨床癥候群[1]。其發病機制目前有三種假說。

神經源性假說認為[2]，神經系統，尤其是中樞神經系統功能異常誘發逼尿肌過度活動(detrusor overactivity,DO)，導致OAB 癥狀。肌源性假說認為[3]，逼尿肌平滑肌細胞的自發性收縮誘發DO，從而產生OAB 的癥狀。但OAB 患者在尿動力學檢查中常沒有DO 的客觀證據，因此，OAB 的出現可能與其他機制有關。

近些年關于尿路上皮/尿道下層對膀胱傳入信號影響成為關注點，尿道源性假說認為[4-5]，這種排尿的急迫感起源于尿路上皮/尿道下層。至今為止，雖然研究者們從解剖、病理生理、免疫組化等諸多角度對OAB相關的機制進了探索，但對OAB 的確切發病機制仍未有明確的定論。

隨著醫學影像學的發展，血氧水平依賴功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術使得無創研究OAB 的中樞神經機制成為可能。對健康人大腦fMRI 研究發現[2,6]，額葉皮質、扣帶回、島葉、小腦、腦橋、導水管周圍灰質等可能參與大腦的尿控，針對OAB 患者的fMRI 研究可能有助于我們發現異常功能活動的腦區。

本研究對OAB 患者的大腦靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)開展研究，以識別與OAB 有關的腦區，為進一步闡釋OAB的發病機制奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019 年10 月至2021 年1 月，納入本院OAB 患者13 例，其中男性6 例，女性7 例；年齡34～60 歲，平均(46.9±13.4)歲。

納入標準：①年齡18～60 歲，主訴有尿急、尿頻伴或不伴尿失禁等癥狀，持續時間≥3 個月；②聯合服用兩種或以上抗膽堿能藥物無效；③愿意接受骶神經調控(sacral neuromodulation,SNM)治療。

排除標準：①神經源性；②尿潴留(殘余尿＞150 ml)；③反復泌尿系感染；④盆底疼痛綜合征；⑤妊娠或哺乳期；⑥幽閉恐懼癥；⑦曾經接受過SNM 治療；⑧體內有某種醫療設備而不能進行MRI檢查。

本研究獲得中國康復研究中心醫學倫理委員會審批(No.2019-125-1)。所有患者在試驗前熟悉試驗流程，并簽署知情同意書。

1.2 試驗材料

Signa Excite GEMSOW 1.5 Tesla 磁共振掃描儀：美國通用電器公司。便攜式藍牙移動尿動力學測定儀、尿動力膀胱腔內三腔測壓管及尿動力直腸測壓管：加拿大LABORIE 醫療科技公司。InterStim 刺激系統：美國美敦力公司。37 ℃生理鹽水、導尿包、10 ml和50 ml注射器、尿墊等。

1.3 試驗方法及流程

試驗開始前，受試者排空膀胱并安靜休息2 min。隨后分別于受試者的尿道與直腸內置入三腔膀胱測壓管和直腸測壓管，置管后受試者于膀胱空虛狀態時進行第1 次rs-fMRI 掃描。掃描結束后，以30 ml/min 向患者膀胱腔內灌注37 ℃溫生理鹽水，當受試者出現強烈排尿感，或同時尿動力監測提示逼尿肌過度活動時停止灌注，進行第2次rs-fMRI掃描，掃描過程中進行持續同步尿動力監測。膀胱感覺采用膀胱視覺模擬評分[7-8]進行評估：0 分為膀胱空虛，6 分為強烈排尿感，8分為急迫排尿感，10分為膀胱疼痛。

1.4 fMRI

采用采用三維磁化準備快速遞度回波(3D MPRAGE)序列。采用Matlab 2016、SPM12、DPABI軟件進行數據處理分析。通過時間層校正、頭動校正及對齊、結構功能像對齊，去除灰質、白質、腦脊液等協變量的干擾，空間標準化(體素大小為3×3×3 mm)、高斯平滑(高斯平滑核為6mm)、去線性漂移、濾波等預處理流程后，通過既往研究及查閱文獻提取6 個與尿控密切相關的腦功能區作為感興趣(region of interest,ROI)的種子點：ROI 1 右側額上回(X=3,Y=24,Z=48)；ROI 2 右側前扣帶回(X=12,Y=33,Z=3)；ROI 3 左側中央后回(X=-18,Y=-26,Z=48)；ROI 4 右側輔助運動區(X=3,Y=-12,Z=63)；ROI 5 左側腦島(X=-42,Y=12,Z=-3)；ROI 6 右側腦島(X=45,Y=15,Z=-9)，半徑6 mm，與全腦進行Pearson 相關分析，得到與全腦各區的Pearson 相關系數。兩次fMRI 相關系數間差異采用SPSS 21.0 軟件進行t檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結果

OAB 患者膀胱容量(209.4±94.3) ml，膀胱感覺視覺模擬評分為(6.9±1.0)分。

與6個種子點相關的功能腦區分別為：ROI 1，與右側額中回功能連接增加，與右側楔葉功能連接減少(圖1A)；ROI 2，與右側顳上回功能連接增加，與左側后扣帶回功能連接減少(圖1B)；ROI 3，與右側楔葉功能連接減少，未見功能連接增加的腦區(圖1C)；ROI 4，與左側楔葉功能連接增加，未見功能連接減少的腦區(圖1D)；ROI 5，與內側額上回功能連接增加，未見被抑制腦區(圖1E)；ROI 6，與頂下小葉功能連接增加，未見功能連接減少的腦區(圖1F)。見表1。

表1 強烈排尿感時大腦控尿區域的全腦功能連接

3 討論

本研究在同步尿動力監測的情況下對膀胱空虛及充盈后產生強烈排尿感的OAB 患者進行大腦rs-fMRI掃描，并對掃描后獲得的影像學數據進行分析。不同于早期側重于大腦功能分化，單一地識別和定位大腦激活或失活的腦區的局部一致性分析等方法，本研究采用功能連接分析，提取尿控相關腦區作為ROI，識別和定位與其活動相關聯的腦區，以更好地反映尿控相關腦區功能的整合[9]。下尿路的調控是由多個腦區(或皮質)和皮質下通路共同協調完成，單一側重于功能分化的研究方法不能解釋各腦區之間的相關性。

本研究發現，OAB患者在強烈排尿感時，尿控相關腦區與前額葉皮質的功能連接增加(包括右側額中回和右側內側額上回)。前額葉皮質在下尿路調控中具有重要作用。該腦區在健康人膀胱充盈時及急迫性尿失禁患者中處于失活狀態[10]。Fowler 等[11]指出，內側前額葉灰質的損傷可以導致短期尿失禁，而該區白質纖維束的損傷可以導致長期下尿路功能障礙。對于夜尿癥的兒童，前額葉的功能連接也異常[12]。此外，前額葉皮質還與認知、感覺整合、根據環境和情緒等做決定相關，包括決定是否排尿[13]。諸多研究證實[8,14-15]，前額葉皮質與腦島、邊緣系統及前扣帶回有廣泛連接。Kitta 等[15]的研究表明，急迫性尿失禁患者的前額葉皮質與扣帶回之間的連接存在異常。此外，額上回和內側額葉與后扣帶回是默認網絡(default mode network,DMN)的重要組成部分，這一網絡在靜息狀態時激活，做任務時失活[16-18]。本研究表明默認網絡可能也參與OAB患者的下尿路調控。

圖1 強烈排尿感時大腦控尿區域的全腦功能連接變化的腦區

本研究發現，種子點與扣帶回的功能連接減少。扣帶回(包括前、中、后扣帶回)是邊緣系統的重要組成部分，參與激活和調節軀體狀態，并可能參與尿失禁患者的情緒調節[15,19-20]。同時，前扣帶回后部可借助交感系統調控心率，Griffiths[21]推測人體也可能借助前扣帶回后部通過交感系統的α 和β 受體調控下尿路。健康人膀胱充盈時在激活前扣帶回后部的同時，激活輔助運動區，以使盆底肌及尿道橫紋括約肌收縮[22]，其作用可能是排尿感或急迫感出現時，收縮尿道括約肌，以延遲排尿。Kitta 等[15]發現，急迫性尿失禁患者的中扣帶回與前額葉皮質的功能連接較健康人增加。動物實驗表明[23]，刺激貓的后扣帶回可以干擾排尿功能。可見扣帶回對下尿路調控的重要性。

本研究還發現，OAB患者在強烈排尿感時，種子點與右側顳上回和左側頂下小葉的功能連接增加，ROI 1 和ROI 3 與枕葉的楔回的功能連接減少，但ROI 4 與楔回的功能連接增加。高軼等[24-25]研究顯示，健康成人在膀胱充盈時，種子點與顳上回的功能連接也增加；具體機制不明，但推測顳葉作為DMN 的一部分，負責維持基于過去經驗的內部思維[26-27]，其在尿控領域的研究還有待研究。頂下小葉作為角回所在的區域，負責情節記憶，回憶以往經歷事件[28-30]。雖然楔葉所在的枕葉在健康人和/或急迫性尿失禁患者中都有激活或功能連接增加[31-33]，但其功能還未被系統討論。但作為視覺網絡的一部分，它參與視覺定位[34]。

綜上所述，雖然fMRI 不能明確腦區的激活與失活，但借由功能連接，我們發現OAB 患者與尿控有關的腦區在儲尿期與其他涉及尿控的腦區之間的功能連接發生變化，這些變化可能是OAB 的致病機制之一。未來我們將入組健康受試者做對照，采用多種分析方法了解與尿控有關腦區的功能分化與整合，以便更詳細地探索OAB的機制。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。