基于舌象參數與多指標特征聯合的2型糖尿病風險預測模型*

李 軍，胡曉娟，屠立平，崔龍濤，陳清光，陸 灝，許家佗△

(1. 上海中醫藥大學基礎醫學院，上海 201203； 2. 上海中醫藥大學上海中醫健康服務協同創新中心，上海 201203； 3. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203)

糖尿病屬于中醫學“消渴”范疇，其基本病機為陰虛為本、燥熱為標，日久可生痰飲、瘀血等變證。望舌是中醫辨證的重要環節，具體到糖尿病中病患舌色往往偏暗。燥熱及痰濕偏盛時舌苔黃厚，陰虛為主時舌紅苔少[1]。目前隨著舌診客觀化技術研究的深入開展，舌的顏色、紋理等特征均得以量化，可以進一步提高中醫臨床診斷糖尿病的準確性，同時為糖尿病風險預測、療效評價提供有力的技術支持。

糖尿病的發生與肥胖癥和脂代謝異常高度相關，肥胖癥患者體內脂肪分解增加，血中游離脂肪酸濃度增高，通過脂肪酸-葡萄糖循環誘發胰島素抵抗，削弱胰島素的降血糖作用[2]。基本生理指標包括身高、體質量、腰圍、臀圍、體質量指數、腰臀比、腰高比等，測量經濟、方便、快捷，可以從多個角度反映肥胖人群的代謝情況，這些基本生理指標已被廣泛應用于糖尿病風險預測。目前糖尿病患者逐年增加，預計到2030年全球糖尿病患病人群將達到3.5億，因此早期識別糖尿病患者以及糖尿病患病風險增加的人群成為亟待解決的問題。

糖尿病風險預測模型可以早期敏銳感知人群患病風險，及時提供治療及改變生活方式方面的建議，對于改善患者預后及控制醫療支出大有裨益。雖然人們設計了多種糖尿病風險預測模型，但是缺乏實用性、設計欠合理等限制了模型的推廣應用[3]。隨著醫學與計算機科學交叉研究的深入，基于機器學習技術建立疾病風險預測模型逐漸成為研究重點。本研究探索基于舌象參數，使用機器學習算法建立糖尿病風險預測模型的可行性。所選用的4種機器學習領域的經典算法均在數據挖掘領域應用廣泛，其中邏輯回歸使用logistic sigmoid函數將輸出轉換為概率值，使其可以映射到兩分類或者多分類中；人工神經網絡具有生物特征，利用激活函數來簡化和模仿人腦的神經細胞活動特點進行分類計算；支持向量機致力于尋找一個平面，從而實現對于高維數據的分類；樸素貝葉斯算法根據貝葉斯公式計算出分類對象的后驗概率，取其中最大者作為該對象的類。本研究通過收集糖尿病前期人群和糖尿病患者的基本生理指標、糖脂代謝、舌象參數的統計學變化規律，在此基礎上運用機器學習技術建立2型糖尿病風險預測模型，并評價舌象參數特征與基本生理指標聯合預測2型糖尿病及糖尿病前期風險的能力，現介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月至2015年1月寶山社區衛生服務中心的體檢人群共852人，其中符合要求的糖尿病受試者119例，男性45例，女性74例，平均年齡63(58、69)歲；糖尿病前期受試者491例，其中男性166例，女性325例，平均年齡62(58,68)歲；血糖正常對照組242例，其中男性88例，女性154例，平均年齡60(57,65)歲。3組性別構成比較差異無統計學意義(P>0.05)，年齡差異有統計學意義(P<0.01)(表1)。本次研究已獲得上海中醫藥大學附屬曙光醫院倫理委員會批準(倫理學批號2018-626-55-01)，患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 糖尿病診斷標準 參考《實用內科學》及美國糖尿病協會糖尿病診療指南提到的最新診斷標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L和(或)糖化血紅蛋白≥6.5%[4]。

1.2.2 糖尿病前期診斷標準 空腹血糖<7.0 mmol/L且≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖<11.1 mmol/L且≥7.8 mmol/L和(或)糖化血紅蛋白<6.5%且≥5.7%。

1.3 納入標準

符合以上診斷標準；年齡在18～95歲；簽署知情同意書。

1.4 排除標準

消化系統等疾病或飲食等因素影響舌象者；1型糖尿病或特殊類型糖尿病及酮癥酸中毒等急性并發癥者；患有其他嚴重內科疾病如腫瘤、免疫系統、血液系統等疾病者；服用類固醇等影響糖代謝藥物者；孕婦及哺乳期患者；資料缺失或輸入有誤者。

1.5 數據采集

采用上海中醫藥大學智能化診斷技術研究實驗室開發的TDA-1型數字舌象儀采集舌象(圖1)，中醫舌診分析系統提取舌象特征(圖2)，包括舌質顏色參數L值(tongue body l value, TB-L)、舌質顏色參數a值(tongue body a value, TB-a)、舌質顏色參數b值(tongue body b value, TB-b)；舌苔顏色參數L值(tongue coating l value, TC-L)、舌苔顏色參數a值(tongue coating a value, TC-a)、舌苔顏色參數b值(tongue coating b value, TC-b)；基于像素值計算的舌苔面積/全舌面積(Per-all)、基于像素值計算的舌苔面積/基于像素位置計算的舌苔面積(Per-part)等。同時囑受試者禁食10 h以上，抽取靜脈血檢查糖代謝相關指標葡萄糖(fasting blood glucose, GLU)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)等，脂代謝相關指標總膽固醇(total cholesterol, CHO)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)等，服用標準75 g葡萄糖水測量餐后2 h葡萄糖(2-hour postprandial blood glucose, 2hGLU)，同時測量患者心率、血壓、身高、體質量、腰圍、臀圍，并分別計算體質量指數、腰高比和腰臀比。

圖1 TDA-1型數字舌象儀

圖2 中醫舌診分析系統V2.0

1.6 統計學方法

1.7 構建風險預測模型

1.7.1 特征篩選 根據統計分析結果，篩選特征進入機器學習算法模型。正常對照組與糖尿病前期組分類模型，基本生理指標納入年齡、體質量、體質量指數、腰高比、腰臀比、腰圍等特征；舌象參數(T)納入TB-L、TC-a、TC-b、Per-all、Per-part等特征；正常對照組與糖尿病組分類模型，基本生理指標(M)納入年齡、體質量、體質量指數、腰高比、腰臀比、腰圍、臀圍等特征；舌象參數納入TB-L、TB-b、TC-b、Per-all等特征；糖尿病前期組與糖尿病組分類模型，舌象參數比較差異無統計學意義，探索性將舌象指標全部納入；基本生理指標納入體質量、體質量指數、腰高比、腰臀比、腰圍、臀圍等特征。

1.7.2 數據預處理 對數據進行歸一化處理，以提高模型分類精度，公式如下。

1.7.3 樣本劃分 將數據隨機劃分為訓練集和測試集，其中劃定70%的樣本為訓練集，劃定30%的樣本為測試集。

1.7.4 訓練模型 本實驗運用4種分類算法建立糖尿病風險預測模型，即邏輯回歸(Logistics regression)、人工神經網絡(artificial neural network，ANN)、支持向量機(support vector machine，SVM)、樸素貝葉斯(Naive Bayes)等。將數據集分為3個部分，分別為正常對照組與糖尿病前期組、正常對照組與糖尿病組、糖尿病前期組與糖尿病組，在每個部分基礎上，每個算法分別納入生理指標特征、舌象參數特征、生理指標與舌象參數聯合特征建立3個模型，分別作二分類預測(圖3)。

圖3 構建2型糖尿病風險預測模型流程圖

1.7.5 模型評價 運用受試者操作曲線下面積(area under the curve，AUC)評價模型的準確性，其中AUC的值為1時表現最好，為0.5時隨機機會選擇，分級如下：0.5～0.6表示精度極差，0.6～0.7表示精度較差，0.7～0.8表示精度一般，0.8～0.9表示精度良好，0.9～1.0表示精度極佳[5]。對于分類樣本結構差異的情況引入F1分數、精度(Precision)、召回率(Recall)作為評價手段[6]。

2 結果

2.1 3組受試者基本生理指標比較

表1～4示，糖尿病前期與正常對照組比較，年齡、體質量、體質量指數有顯著差異(P<0.05),腰高比、腰臀比、腰圍差異有統計學意義(P<0.001)；糖尿病組與正常對照組比較，年齡、體質量指數有顯著差異(P<0.01)，體質量、腰高比、腰臀比、腰圍、臀圍差異有統計學意義(P<0.001)；糖尿病組與糖尿病前期組比較，體質量、腰臀比有顯著差異(P<0.01)，腰高比、腰圍、臀圍差異有統計學意義(P<0.001)。

表1 3組受試者性別年齡比較結果

表2 3組受試者身高體質量結果比較

表3 3組受試者腰圍臀圍結果比較

表4 3組受試者血壓結果比較

2.2 3組受試者實驗室檢查指標比較

表5、6示，糖尿病前期與正常對照組比較，GLU、2hGLU、HbA1c、TG差異有統計學意義(P<0.001)；糖尿病組與正常對照組比較，HDL差異有統計學意義(P<0.05),GLU、2hGLU、HbA1c、TG差異有統計學意義(P<0.001)；糖尿病組與糖尿病前期組比較，TG有顯著差異(P<0.01)，GLU、2hGLU、HbA1c差異有統計學意義(P<0.001)。

表5 3組受試者血糖結果比較

表6 3組受試者血脂結果比較

2.3 3組受試者舌象參數比較

表7、8示，糖尿病前期與正常對照組比較，TB-L、Per-part有差異(P<0.05), TC-a、TC-b、Per-all有顯著差異(P<0.01)；糖尿病組與正常對照組比較，TB-L、TB-b、Per-all有差異(P<0.05), TC-b有顯著差異(P<0.01)。

表7 3組受試者舌質參數結果比較

表8 3組受試者舌苔參數結果比較

2.4 糖尿病風險預測模型評價

由于正負樣本結構差異，正常對照組與糖尿病前期組分類模型效果評價基于F1分數，Precision、 Recall、AUC作為參考(圖4)。SVM生理指標和舌象參數聯合特征分類模型分類效果最佳，F1為0.81，Precision為0.71，Recall為0.94(表9圖5)。糖尿病前期組和糖尿病組分類模型效果一般，僅貝葉斯生理指標和舌象參數聯合特征分類模型AUC達到0.7，但其F1分數過低，僅0.31(表9)。

圖4 正常對照組與糖尿病前期組分類模型ROC曲線

圖5 正常對照組與糖尿病組分類模型ROC曲線

3 討論

基本生理指標反映了人體的脂肪分布，與人的脂代謝水平和糖尿病發病密切相關。本研究發現，相比于正常對照組，糖尿病前期組的體質量指數、腰高比、腰臀比、腰圍均有明顯升高,體質量升高；糖尿病組的體質量、體質量指數、腰高比、腰臀比、腰圍、臀圍均有明顯升高，糖尿病組與糖尿病前期組比較也是如此。體質量指數是評估全身脂肪分布的指標，腰圍、臀圍可以提供中心脂肪分布的信息，腰臀比、腰高比是近年來提出的代謝風險評估工具，反映了脂肪的相對分布。有研究證實，在南亞人群中，2型糖尿病與體質量指數、腰圍有強相關性，與腰高比有一定的相關性[7]。

中醫學認為，舌象可以反映人體的氣血盛衰與運行情況，舌質舌苔的顏色變化、舌苔的厚薄又是肉眼最容易觀察到的疾病體征。之前的研究發現，舌象參數與糖尿病的胰島素抵抗指數有一定的相關性[8]，因此選擇舌色參數及舌苔厚薄參數參與建立糖尿病輔助診斷模型。舌象顏色特征的表述基于Lab色空間(CIELAB color space)，由國際照明委員會在1976年定義而來。L表示亮度，范圍在0～100之間；0代表黑色，100代表白色；a和b分別在-128～+127之間，其中+a代表紅色，-a表示綠色，+b表示黃色，-b表示藍色。Lab顏色空間的優勢是非常接近人類的視覺系統，L分量與人眼對光線的感知相匹配，非常利于白平衡和色彩校正。相比于RGB等顏色空間，Lab顏色空間不依賴于設備，可以表現出人眼所能觀察到的所有顏色，其色域廣闊，被廣泛運用于各個領域。本實驗采用上海中醫藥大學智能化診斷技術研究實驗室的舌象采集及分析設備，最大限度地保證數據采集環境和分析計算的一致性。實驗發現，相比于正常對照組，糖尿病前期組與糖尿病組舌質顏色的L值更低，提示舌的顏色偏暗。糖尿病前期組舌苔面積/無舌苔面積降低，糖尿病前期組與糖尿病組的舌苔面積/全舌面積更高，提示糖尿病患者多因體內陰虛內熱日久、煎灼津液產生痰濕，表現為胃陰虧虛、氣血瘀滯。此外，相比于正常對照組，糖尿病組舌色b值降低,糖尿病前期組、糖尿病組苔色b值依次減低,提示糖尿病及糖尿病前期伴隨血瘀證的發生。

實驗室檢查方面，與正常對照組比較糖尿病前期組和糖尿病組甘油三酯升高，與糖尿病前期組比較糖尿病組甘油三酯升高。與正常對照組比較，糖尿病組高密度脂蛋白降低。由上可知，糖尿病前期和糖尿病受試者存在著不同程度的脂代謝紊亂。嚴重的脂肪代謝失調與糖尿病的發生發展關系密切，高水平游離脂肪酸可以減少肌肉對于葡萄糖的攝入和氧化；破壞胰島素作用下的肝糖原輸出；通過脂毒性(lipotoxicity)機制降低胰島素敏感性[9]。對比基本生理指標，糖尿病前期組和糖尿病組的脂代謝指標與正常組比較差異不甚明顯，因此不太適合納入預測模型，這也印證了生理指標在探測血糖異常方面的優越性。

機器學習技術起源于人工智能和統計學，對于數據分析有著先天優勢，是目前數據分析的主要研究方向之一。本研究采用Logistics回歸分析、人工神經網絡、支持向量機和樸素貝葉斯4種算法結合舌象參數特征、基本生理特征進行分類計算。實踐發現，只要特征選擇得當可以取得較好的分類效果，可見先期數據的預處理以及傳統統計學方法對于特征的篩選是后期分類算法獲得成功的有力保證，這為后期其他病種風險預測模型的建立積累了經驗。從結果看，舌象參數與基本生理指標聯合特征神經網絡2型糖尿病預測模型分類效果最好，神經網絡基于前饋、反向傳播、梯度下降、全局最小值等計算理論建立模型，其優勢為反復迭代，根據前饋結果不斷修正錯誤，從而不斷逼近最佳效果，為糖尿病的輔助診斷提供一種可能性，尤其是那些血糖水平和糖化血紅蛋白水平在邊緣水平的患者，風險預測模型為他們提供及時的風險預警，督促存在患2型糖尿病風險的人改變飲食結構，增加運動量。通過機器學習算法建立的糖尿病分類模型對于逆轉病程、減少患病概率是有價值的。單獨基本生理指標建立的模型預測效果較差，結合舌象參數特征后分類效果提升較明顯，可見舌象參數特征對于風險預測模型的建立具有突出作用。本研究為橫斷面觀察性研究，觀察的自變量與因變量之間處于相同的時間，不能確定2型糖尿病的發生與觀察特征之間具有因果關聯。同時樣本量較小，對于模型的分類準確度有一定的影響。未來研究中需要增加樣本量，修正機器學習參數，深入研究模型的最佳融合方法，并進一步探索深度學習的算法，以獲得性能更加優良的預測模型。

表9 3組模型評價結果比較

本研究發現，糖尿病患者和糖尿病前期人群呈高代謝狀態，基本生理指標和糖脂相關的實驗室檢查均處于較高水平，舌質顏色偏暗，舌苔偏厚。基于支持向量機，根據生理指標和舌象參數聯合特征建立的糖尿病前期分類模型性能較優良，可以應用于糖尿病前期檢測。基于人工神經網絡算法，以舌象參數與基本生理指標聯合特征建立的糖尿病分類模型性能良好，符合臨床對于2型糖尿病風險預測的實際需要。