柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁的有效性及安全性系統評價與Meta分析*

聶文祎，王新宇，岳廣欣△，楚天云，張歡潤，梁 媛△

(1. 中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700； 2. 河南中醫藥大學基礎醫學院，鄭州 450000)

腫瘤相關性抑郁(腫瘤抑郁癥)是指腫瘤患者在腫瘤(或癌癥)治療過程中或者治療后出現乏力、情緒低落等癥狀，嚴重者會出現自殺傾向，臨床上稱之為病理性抑郁狀態或綜合征，并非精神病性抑郁[1-2]。90%的腫瘤患者在抗腫瘤治療過程中或治療后會產生不良情緒，手術、抗腫瘤藥物造成的身體不適致患者最終發生抑郁障礙[3]。

臨床主要使用氟西汀、艾司西酞普蘭等抗抑郁藥治療腫瘤相關性抑郁[4]。抗抑郁藥不僅容易引起血壓不穩定、頭暈頭痛等不良反應，而且抗抑郁顯效時間長。柴胡加龍骨牡蠣湯由柴胡、鉛丹、龍骨、人參、牡蠣、茯苓、生半夏、桂枝、大黃、黃芩、生姜、大棗組成，具有疏肝健脾、調和陰陽等功效[5-6]。臨床研究驗證，柴胡加龍骨牡蠣湯有很好的抗抑郁療效[7]。檢索得到柴胡加龍骨牡蠣湯的系統評價共9篇[8-16]，其中關于抑郁癥的系統評價有2篇[8-9]，治療中風后抑郁3篇[10-12]，治療失眠2篇[13-14]，治療圍絕經期綜合征1篇[15]，治療心臟神經癥1篇[16]，未能檢索到柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁的系統評價。本研究擬對柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁的隨機對照試驗開展薈萃分析，以獲得療效及安全性證據，為臨床運用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

研究類型為柴胡加龍骨牡蠣湯和對照組治療腫瘤相關性抑郁的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種主要包括中文和英文。干預措施：對照組為僅用抗抑郁西藥；試驗組為單獨運用柴胡加龍骨牡蠣湯(加減)或者柴胡加龍骨牡蠣湯(加減)+抗抑郁西藥。研究對象：符合腫瘤相關性抑郁的臨床診斷標準。結局指標：臨床總有效率、不良反應、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分和不良反應發生率。

1.2 文獻排除標準

遇到數據重復或者相同的文章僅保留其中1篇；非RCT、無法獲取全文、動物實驗、個案報道、抑郁癥發病原因與腫瘤無關的文獻均予以剔除；排除文中試驗組治療方案運用其他中醫治療方法(針灸或者其他中藥)、輔助治療方案(心理、護理等療法)的文獻等。

1.3 檢索策略

四大中文數據庫加三大英文數據庫，如萬方、知網、VIP、CBM；Cochrane Library、PubMed、Embase。相關檢索詞用“柴胡(加)龍骨牡蠣湯”“腫瘤性抑郁OR腫瘤相關性抑郁OR腫瘤抑郁癥”，英文檢索詞用“Chaihu longgu muli tang OR Chaihu longgu muli decoction OR Chaihu longgu muli formula”“Neoplastic depression OR Tumor-related depression OR Tumor depression”，并結合數據庫的各自特征進行全面檢索，檢索時間為自建庫起至2020年4月，再利用圖書館等資源查找一些灰色文獻(包括沒有正式發表的文章或者會議文章等)。

1.4 評價方法

1.4.1 文獻篩選與評價 按照最初的納入篩選標準，選擇至少2～3名評價員(第3名研究員主要承擔有歧義文章的篩選工作)，嚴格且獨自對所納入的文獻進行篩選。查重完成之后依次閱讀摘要和內容，剔除不符合要求的文獻，最后整理出所有符合標準的文獻。

1.4.2 文獻管理與資料提取 對所有文獻集中導入Note Express文獻管理器進行管理，全文閱讀并提取出文獻的發表作者、年份、臨床結局指標、樣本含量、干預措施等關鍵信息，最后繪制成表。

1.4.3 納入文獻方法學質量評價 嚴格按照Review Manager 5.3中的隨機對照試驗的質量評價標準，對納入的文獻從隨機序列生成、分配隱藏、研究結果完整性、盲法、脫落報備、其他偏倚風險6個方面進行評估，最后根據PRISMA聲明和AMSTER標準進行文獻自我評估[17-18]。

1.5 統計學方法

采用Review Manager 5.3軟件對數據進行統計分析，所納入研究之間的異質性檢驗分析，同質性高的采用固定效應模型(P>0.1，I2<50%)，否則需使用隨機效應模型(P≤0.1，I2≥50%)。樣本量少不適合合并進行Meta統計分析的，通常采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選過程

圖1示，按照搜索詞和檢索方法查閱與檢索三大英文和四大中文文獻庫共獲得814篇文獻。經過查重之后，210篇文獻需要進一步閱讀題目和摘要，根據文章題目與摘要剔除134篇不相關文獻，其余76篇需要全文閱讀的文獻；再根據全文排除57篇不符合納入標準的文獻，最終納入19篇中文文獻[19-37]。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本信息

表1示，19個研究[19-37]的總樣本量為1892例，試驗組949例，對照組943例。干預措施主要為柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs西藥抗抑郁藥(氟西汀、草酸艾司西酞普蘭片、三環類抗抑郁藥、鹽酸帕羅西汀片、多慮平+艾司唑侖)，加減柴胡加龍骨牡蠣湯+氟西汀vs氟西汀，加減柴胡加龍骨牡蠣湯+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片。

表1 納入研究的基本特征

研究樣本量年齡/歲干預措施TCTotalTC試驗組對照組療程/d結局指標不良反應/事件/例數試驗組對照組王錦輝2016[35]50男32女1850男30女2010065.43±5.4366.13±5.98加減柴胡加龍骨牡蠣湯口服草酸艾司西酞普蘭片42①②④—秦 宏2016[36]40男22女1840男23女178042～78(56.3±2.5)43～78(57.8±2.6)加減柴胡加龍骨牡蠣湯口服鹽酸帕羅西汀片30①②—王錦輝2016(2)[37]34男16女1834男17女176826～67(45.6±5.7)25～66(47.2±4.8)加減柴胡加龍骨牡蠣湯多慮平+艾司唑侖30①②—

2.3 納入研究的質量評價

圖2表2示，19個研究中有7個研究報告提到用隨機數字表法產生隨機序列，并對受試者平均分組[19,25,30,32-34,37]，其余研究均未報告隨機序列生成方法，僅提及隨機字樣。有5個研究[19-21,34,37]報告研究試驗通過相關倫理要求，且參加臨床試驗的患者均簽屬知情同意書，僅有1個研究報告詳細說明脫落情況[33]，其余研究沒有報告是否存在脫落情況，存在選擇性報告風險。

圖2 納入研究偏倚風險所占百分比

表2 納入研究的偏倚風險評估

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床總有效率 圖3示，共納入14項研究，根據干預措施的不同將進行亞組分析，柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片納入研究4項[21,26,30,35](P=1.00；I2=0%)，符合固定效應模型。結果顯示，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療腫瘤抑郁癥優于草酸艾司西酞普蘭片[RR=1.23，95%CI(1.22，1.36)，P<0.0001]；圖4示，加減柴胡加龍骨牡蠣湯+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片共納入2項研究[22,32](P=0.61；I2=0%)，結果顯示加減柴胡加龍骨牡蠣湯+草酸艾司西酞普蘭片優于草酸艾司西酞普蘭片[RR=1.24，95%CI(1.10，1.40)，P=0.0005]；圖5示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀共納入3項研究[24,33-34](P=0.51；I2=0%)，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于氟西汀[RR=1.15，95%CI(1.07，1.23)，P<0.0001]；圖6示，加減柴胡加龍骨牡蠣湯vs鹽酸帕羅西汀片共納入2項研究[29,36](P=0.43；I2=0%)，結果顯示加減柴胡加龍骨牡蠣湯優于鹽酸帕羅西汀片[RR=1.10，95%CI(1.01，1.21)，P=0.004]。

圖3 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片

圖4 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片

圖5 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀

圖6 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs鹽酸帕羅西汀片

表3示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀共納入1個研究[19]，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優于氟西汀[RR=1.37，95%CI(1.01,1.86)，P=0.004]；柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs三環類抗抑郁藥共納入1個研究[23]，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于三環類抗抑郁藥[RR=1.20，95%CI(1.03,1.39)，P=0.002]；柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs多慮平+艾司唑侖共納入1個研究[37]，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于多慮平+艾司唑侖[RR=1.28，95%CI(1.03,1.59)，P=0.003]。但鑒于以上描述性分析數量較少，以上結果僅作為參考，進一步論證還需要樣本量更大的臨床試驗進行統計分析。

表3 其他干預措施總有效率比較

2.4.2 HAMD評分 圖7示，共納入12項研究，根據干預措施的不同將進行亞組分析，符合柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片的研究有5項[20,25-26,30,35](P=0.94；I2=0%)，考慮固定效應模型。結果顯示，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減在降低HAMD評分方面優于草酸艾司西酞普蘭片[MD=-6.01，95%CI(-7.04，-4.97)，P<0.00001]；圖8示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片共納入2項研究[22,32](P<0.0001；I2=94%)，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片優于草酸艾司西酞普蘭片[MD=-5.44，95%CI(-9.75，-1.12)，P=0.01]；圖9示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀共納入2項研究[19,28](P=0.001；I2=90%)，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優于氟西汀[MD=-6.13，95%CI(-9.45，-2.81)，P=0.0003]。

圖7 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片

圖8 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片

圖9 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀

柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀共納入1個研究[24]，試驗組的加權均數差(MD)為10.14，標準差(SD)為2.15；對照組的MD為17.67，SD為2.39，對照組和試驗組的樣本量均為40，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于氟西汀[MD=-7.53，95%CI(-8.53,-6.53)，P<0.00001]。柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs鹽酸帕羅西汀片共納入1個研究[36]，試驗組的MD為10.25，SD為1.04；對照組的MD為13.76，SD為2.25，對照組和試驗組的樣本量均為40，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于鹽酸帕羅西汀片[MD=-3.51，95%CI(-4.28,-2.74)，P<0.00001]。柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs多慮平+艾司唑侖共納入1個研究[37]，試驗組的MD為10.24，SD為3.54；對照組的MD為19.58，SD為5.74，對照組和試驗組樣本量均為34，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于多慮平+艾司唑侖[MD=-9.34，95%CI(-11.61,-7.07)，P<0.00001]。但鑒于以上描述性分析數量較少，以上結果僅作為參考，進一步論證還需要更大樣本量的臨床試驗進行統計分析。

表4 其他干預措施的HAMD評分

2.4.3 不良反應發生率 圖10示，有11項研究因為干預措施不一致需進行亞組分析，有4項研究[21,25-26,30]符合柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片(P=0.42；I2=0%，符合固定效應模型)。結果顯示，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于草酸艾司西酞普蘭片[RR=0.19，95%CI(0.10，0.35)，P<0.00001]；圖11示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀共納入3項研究[24,33-34](P=0.35；I2=5%)，結果顯示單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于氟西汀[RR=0.19，95%CI(0.10，0.35)，P<0.00001]；圖12示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片共納入2項研究[22,32](P=0.24；I2=28%)，結果顯示單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片優于草酸艾司西酞普蘭片[RR=0.21，95%CI(0.08，0.52)，P=0.0008]；圖13示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀共納入2項研究[19,28](P=0.76；I2=0%)，結果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優于氟西汀[RR=0.21，95%CI(0.08，0.59)，P=0.003]。

圖10 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片

圖11 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀

圖12 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片

圖13 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀

2.4.4 不良反應發生情況 表5示，患者會出現口干便秘、疲倦、視力模糊、頭暈惡心頭痛等不適，11個研究[19,21-22,24-26,28-30,32-34]報告情況。

表5 不良反應發生情況匯總

2.4.5 發表偏倚分析 當出現相同比較類型的同一個結局指標符合納入標準的文獻大于10篇，需要作“漏斗圖”進行評估是否存在發表偏倚。本文沒有達到要求的結局指標，故不作漏斗圖。

3 討論

本研究主要從臨床總有效率、HAMD評分系統評價柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁的有效性。Meta分析結果提示，在臨床總有效率方面，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于草酸艾司西酞普蘭片；加減柴胡加龍骨牡蠣湯+草酸艾司西酞普蘭片優于草酸艾司西酞普蘭片；柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于氟西汀；加減柴胡加龍骨牡蠣湯優于鹽酸帕羅西汀片。在降低HAMD評分方面，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于草酸艾司西酞普蘭片，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片優于草酸艾司西酞普蘭片，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優于氟西汀。本研究主要從不良反應發生率和不良反應情況系統評價柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁的安全性。Meta分析結果顯示，在降低不良反應率方面，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于草酸艾司西酞普蘭片，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優于氟西汀；柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片優于草酸艾司西酞普蘭片，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優于氟西汀。不良反應反面，柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁所產生的不良反應少、副作用少，臨床比抗抑郁藥更適合治療腫瘤相關性抑郁。本研究局限性主要有以下3個方面：隨機序列方面，僅有7個研究運用隨機數字表法，剩余研究僅提及隨機字樣，容易造成偏倚風險；納入研究存在合并腫瘤相關疾病、中藥加減組成不完全相同、用藥劑量、療程等差異可能會造成一定的偏倚；19篇文獻均未在文中具體交代分配隱藏、盲法等問題；僅有1篇文獻詳細報告了研究過程中的脫落情況，剩余18篇文獻均未提及有脫落情況存在。目前抗抑郁藥存在起效慢、療效差和副作用大等問題，對于腫瘤相關性抑郁的治療效果較差[38]。基于本研究的結果，柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁療效明顯，可提高臨床總有效率，并改善患者HAMD評分，而且可以降低不良反應發生率，在臨床中對腫瘤相關性抑郁的患者可以充分發揮柴胡加龍骨牡蠣湯的特色，改善腫瘤相關性抑郁患者的生存質量。考慮到納入的隨機對照試驗還存在試驗設計和方法上的不足(沒有實施盲法、分配隱藏等問題)，建議進一步開展多臨床中心合作、嚴標準、大樣本的臨床研究，為柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關性抑郁提供更有說服力的循證依據。