基于A61P分類的陳皮復方發(fā)明專利的中藥關聯(lián)規(guī)則分析*

魏裕濤，張雙偉，高琪佩，張 曉，陸金國，冼建春，劉子志2,△，張競之△

(1. 廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，廣州 510260； 2. 廣東省中醫(yī)藥健康服務與產業(yè)發(fā)展研究中心，廣州 510006； 3. 惠州天知醫(yī)館，廣東 惠州 516001； 4. 廣州中醫(yī)藥大學，廣州 510006)

陳皮(PericarpiumCirriReticultae)為蕓香科植物橘(Citrus reticulate Blanco)及其栽培變種的干燥成熟果皮，根據品種可分為普通陳皮和廣陳皮。中醫(yī)認為陳皮性溫、味辛苦，入肺脾經，具有健脾理氣和祛濕化痰的功效，是臨床治療消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病的常用藥[1]。近年來有藥理學研究指出，陳皮治療心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)以及腫瘤等疾病有較好的療效，尤其對動脈粥樣硬化、腦卒中、胃癌等疾病能起到防治作用[2]。專利文獻是技術信息最有效的載體，它囊括了全球90%以上的最新技術情報，比其他科技文獻所提供的信息早5～6年[3]，能被國家知識產權局授權的發(fā)明專利更加具備新穎性、創(chuàng)造性和實用性等特點[4]，因此對陳皮發(fā)明專利的技術信息進行分析，能為陳皮后續(xù)研發(fā)提供重要參考信息。中藥方劑是中醫(yī)藥學寶庫中的瑰寶,中藥復方專利更是我國參與國際醫(yī)藥競爭最具優(yōu)勢和特色的領域之一。在中醫(yī)藥發(fā)明專利中復方專利占據較大比例，但大部分的復方專利存在創(chuàng)造性和實用性不足等通病，如直接引用常用方劑或在原有方劑中加減幾味藥，或者實用性備受質疑，其臨床療效沒有通過動物、人體實驗的驗證，因此很難通過國家知識產權局的審查[5]。本研究有鑒于此，對法律狀態(tài)為授權的陳皮復方發(fā)明專利進行了研究，總結陳皮在各類用途與其他中藥的配伍規(guī)律，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數據來源于國家知識產權局專利檢索及分析系統(tǒng)和歐洲專利局專利數據(Espacenet)，輸入檢索公式為(名稱or摘要or權利要求書=“陳皮”O(jiān)R“橘皮”O(jiān)R“桔皮”O(jiān)R“新會皮”O(jiān)R“貴老”)，Title or Abstract=(Dried orange peel OR Pericarpium Cirri Reticultae)，檢索日期為2000至2019年；國際專利分類號(International Patent Classification，簡稱IPC號)以世界知識產權組織(World Intellectual Property Organization，簡稱WIPO)公布的2019年版《國際專利分類表》為準[6]，IPC號的檢索范圍為醫(yī)藥相關的A61P(化合物或藥物制劑的治療活性)，把檢索到的專利文獻按以下納入、排除標準進行逐一閱讀和手工篩選。

1.2 納入標準

納入研究對象為含陳皮的復方、法律狀態(tài)為授權的發(fā)明專利。

1.3 排除標準

注意鑒別陳皮與橘紅、青皮與枳殼的區(qū)別；實用新型專利和外觀發(fā)明專利；法律狀態(tài)為公開、駁回、撤回和終止的專利；中藥提取物、提取方法及質量檢測方法的專利；信息不完整、專利號重復的專利。

1.4 數據提取

本研究按上述檢索公式及納入、排除標準篩選后，最終獲得2522個符合研究標準的專利。從每個專利的權利要求書中提取陳皮復方的中藥組合，每個專利記錄的信息包括專利號、申請日期、公告日期、申請人、申請地址、IPC號和中藥名稱，中藥名稱規(guī)范以全國高等中醫(yī)藥院校教材《中藥學》為標準[7]，忽略中藥的炮制方法和別名(如酒大黃、將軍規(guī)范為大黃)。

1.5 分析方法

以IPC號的A61P(醫(yī)藥用途)作為分類依據，從摘要中提取方劑中的每個中藥，每個方劑中所用到的中藥即為1個項集，使用同一用途所有專利的項集用于關聯(lián)規(guī)則分析。關聯(lián)規(guī)則分析的對象為出現頻率排名前50味的中藥，分析過程包括設定關聯(lián)規(guī)則和生成頻集2個步驟，第1步為根據不同需求設定最小支持度和最小置信度；第2步找出所有不小于最小支持度的頻繁項集；最后在每個最大頻繁項集中尋找大于或等于最小置信度的項集，從而得到陳皮在應用于不同用途時的常見中藥組合。置信度表示前項出現條件下后項出現的概率，支持度表示前后項同時出現的概率。本研究將采用SPSS modelate軟件進行以上關聯(lián)規(guī)則分析。

2 結果

2.1 陳皮復方專利的發(fā)展趨勢

本研究最終納入2522個法律狀態(tài)為授權的陳皮復方專利，通過對年授權量進行統(tǒng)計得到。圖1示，授權量在2009年以前整體水平變動不大，年授權量不高于70件。2010～2015年間授權量較前有很大提升，雖然在2012年出現倒退，但這可能與產業(yè)周期性調整有關。隨后在2014年一路攀升到最高的年授權量(351件)，2016～2018年間授權量有所回落。這可能與專利審核周期較長以及公開的滯后性有關。由此可見，隨著國家《專利法》以及專利審查制度的逐漸完善，加上近年來國家對陳皮種植項目的扶植以及中醫(yī)藥市場需求量增加，陳皮復方專利仍處于產業(yè)的發(fā)展期。

圖1 陳皮復方專利年授權量趨勢圖

2.2 陳皮復方專利的用途分布及趨勢

表1示，基于A61P分類對用途進行統(tǒng)計可得，專利授權量排名前5的適用證所對應IPC號分別為A61P1(消化系統(tǒng)疾病)、A61P11(呼吸系統(tǒng)疾病)、A61P31(抗感染)、A61P15(生殖系統(tǒng)疾病)和A61P25(神經系統(tǒng)疾病)，應用頻次合計2022次占總數的70.17%。這與陳皮的傳統(tǒng)適應癥比較一致。圖2示，結合年度進行分析，可見近10年的授權量增長同樣集中在以上3種用途，但用于腫瘤、神經系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病的專利數在近3年的增速值得關注。這與國內人群結構老齡化的改變以及受當前新的疾病發(fā)展趨勢影響有關。

表 1 陳皮復方專利用途應用頻次排名前10統(tǒng)計表

圖2 陳皮復方專利年度用途分布圖(授權專利件數)

2.3 陳皮復方專利的配伍規(guī)律探析

表2圖3示，本研究共納入2522個復方，與陳皮配伍排名前10的中藥以補虛藥為主，其次為化痰藥、利水滲濕藥和解表藥。從方劑藥物數量分布可以發(fā)現，方劑的藥味數最多64味，但大部分集中在7～15味，這與臨床用藥習慣比較接近。本研究選取前5個最常見用途探究陳皮與其他中藥的配伍規(guī)律如下。

表 2 陳皮復方專利配伍前10位中藥比較

圖3 方劑藥物數量分布圖

2.3.1 A61P1陳皮復方專利的配伍規(guī)律探析 表3示，“陳皮-枳殼-白芍-甘草”的組合化裁于柴胡疏肝散，體現了“見肝之病，必先實脾”的治療理念，其余組合主要來自補中益氣湯，為補氣與提氣相結合的組合。以上組合發(fā)揮了陳皮健脾理氣的作用，在治療消化道疾病上分別從“肝”“脾”論治，多用于腸胃神經紊亂、慢性胃腸炎、慢性膽囊炎和消化性潰瘍等疾病。

表3 用于消化系統(tǒng)疾病的常見中藥組合比較

2.3.2 A61P11陳皮復方專利配伍規(guī)律探析 表4示，“陳皮-杏仁-茯苓-甘草”是華蓋散的重要組成，具有祛痰止咳的功效；“陳皮-杏仁-桔梗-半夏-甘草”是杏蘇散的核心組合，其中桔梗、杏仁一升一降，使肺氣宣發(fā)肅降；陳皮和半夏的“二陳”組合為治療濕痰之基礎方，共奏理肺化痰之功。四君子湯合陳皮則為異功散，因“肺為儲痰之器，脾為生痰之源”，通過健脾化濕補益肺氣，體現了補脾益肺、補土生金的中醫(yī)思想。陳皮在治療呼吸系統(tǒng)疾病中主要發(fā)揮理氣化痰的作用，旨在從“肺”“脾”入手，常用于流行性感冒、上呼吸道感染和慢性支氣管炎等疾病。

表4 用于呼吸系統(tǒng)疾病的常見中藥組合比較

2.3.3 A61P31陳皮復方專利配伍規(guī)律探析 表5示，“桂枝-陳皮-甘草”出自《重訂通俗傷寒論》的桂枝橘皮湯[8]，通過溫陽和中、調和營衛(wèi)以調動人體免疫系統(tǒng)，使機體獲得抗感染的抵抗力。與“黨參-當歸-白術”和四君子湯又分別組成補中益氣湯加減和異功散。在抗感染的復方中，陳皮主要起到和中的輔助作用，通過搭配補益正氣的組合以疏參術之甘滯，常應用于免疫力低下導致的反復呼吸道感染、肺結核和幽門螺旋桿菌感染等。

表5 抗感染的常用中藥組合比較

2.3.4 A61P15陳皮復方專利配伍規(guī)律探析 表6示，陳皮搭配四君子湯中“黨參-白術-茯苓”和四物湯中“熟地-川芎-當歸”，四君四物分別為益氣養(yǎng)血的基礎方，加陳皮理氣使之補而不膩，此類組合主要應用于氣血兩虛的月經不調、閉經、不孕癥等；組合4和組合5化裁于陳皮合逍遙散，陳皮增強原方疏肝理氣功效，使木郁達之、血虛得養(yǎng)，適用于肝郁脾弱血虛的月經周期紊亂、圍絕經期綜合征以及子宮肌瘤等常見更年期疾病。

2.3.5 A61P25陳皮復方專利配伍規(guī)律探析 表7示，在本節(jié)中陳皮的組合分為兩類，一類來源于柴胡疏肝散，疏肝解郁兼行氣止痛，用于治療肋間神經痛等外周神經??；另一類來源于疏肝兼健脾養(yǎng)血的逍遙散，主要用于抗焦慮、抗抑郁、鎮(zhèn)靜和安眠。

表6 治療生殖系統(tǒng)疾病的常用中藥組合比較

表7 治療神經系統(tǒng)疾病的常用中藥組合比較

3 討論

近年來，隨著對陳皮中黃酮類化合物和揮發(fā)油等成分的研究逐漸深入，其用途已超越了消化、呼吸系統(tǒng)疾病的傳統(tǒng)功用范疇。有研究指出，陳皮在調節(jié)心血管、神經系統(tǒng)、抗感染以及抗腫瘤方面具有顯著療效，其作用機制也逐漸清晰起來[9-10]。本研究通過對陳皮復方發(fā)明專利技術信息進行分析，發(fā)現其用途以傳統(tǒng)適應癥為主，但非傳統(tǒng)適應癥的增速明顯。可以預見的是，針對神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及腫瘤等重大和新興疾病，陳皮復方專利將具有更廣闊的發(fā)展空間，也更符合專利法新穎性和創(chuàng)造性的評判審查標準。

通過關聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現，陳皮與其他中藥的配伍存在以下特點：(1)中藥組合大部分都化裁于經方、效方或驗方。如常見的柴胡疏肝散、補中益氣湯、異功散或二陳湯等，但絕大部分復方專利并不是直接套用全方，而是作為一個核心藥物組合進行有創(chuàng)造性的搭配，從而獲得顯著的臨床療效，不然也不可能通過審查獲得授權。如異功散為陳皮與四君子湯的組合，是用于脾虛濕滯證的經典方，但通過搭配其他藥物發(fā)揮補脾益肺、補益正氣和資助先天的作用，應用于呼吸系統(tǒng)疾病、抗感染和生殖系統(tǒng)疾病，因此復方專利的創(chuàng)新來源為傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論下的經典方劑；(2)復方運用過程中體現了辨證論治的用方理念。中醫(yī)治病的核心理論為辨證論治，中醫(yī)藥專利作為中醫(yī)藥思想指導下的產物與成果，必須遵循其辨證論治的用法，保持中醫(yī)藥專利的特色，方能保證其療效與實用性。如陳皮搭配“柴胡-白芍-當歸-白術-甘草”組合具有疏肝健脾補血的作用，既能應用于生殖系統(tǒng)中的更年期疾病，同時也適用于神經系統(tǒng)的精神障礙。由于不同疾病在發(fā)展過程中出現相同的“肝郁脾虛”證型，適用于同一藥物組合的治療，這種異病同治的用法也體現了辨證論治的內涵；(3)陳皮的用途及用法總體上偏傳統(tǒng)，尚未發(fā)揮陳皮潛在的功效。雖然近年來陳皮復方專利在用途上有所創(chuàng)新，但在非傳統(tǒng)適應癥中大多扮演佐藥或輔助用藥的角色。陳皮與補虛藥、化濕藥和解表藥(行氣藥)配伍較多，補氣行氣組合、行氣化濕組合以及行氣解郁組合較為常見，但陳皮與活血藥的配伍較為少見，與之相對應的氣滯血瘀、痰瘀互結證型仍有待開發(fā)。

針對以上特點，本研究認為在陳皮行業(yè)蓬勃發(fā)展的大好形勢下，申請人應積極研發(fā)用于腫瘤、神經系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等新興疾病的陳皮復方專利，在研發(fā)過程中應保持中醫(yī)藥專利特色，遵循辨證論治的用藥原則，通過中藥配伍發(fā)揮陳皮更大的醫(yī)用價值。