2020年美國胃腸病學會《慢性胰腺炎臨床指南》解讀

王元辰 鄒文斌 廖專

海軍軍醫大學第一附屬醫院消化科 上海市胰腺疾病研究所，上海 200433

【提要】 CP是一種由各種原因引起的胰腺慢性炎癥、纖維化、不可逆性胰腺實質損傷的疾病，導致不同程度胰腺內分泌或外分泌功能障礙。美國胃腸病學會結合近年來CP診療領域的最新進展，制定了新版CP臨床診療指南，以問題導向的方式總結并回答了CP的病因、臨床表現、診斷、疼痛治療及胰腺外分泌功能不全的處理等問題。本文對該指南進行解讀。

CP是一種多因素所致的胰腺組織進行性慢性炎癥性疾病[1-2]。在全球范圍內，CP患病率為(13.5～52.4)/10萬，且發病率及患病率呈逐年增長趨勢[1]。反復發作的胰腺炎導致胰腺纖維化，患者臨床表現為慢性疼痛、胰腺內外分泌功能不全，少數患者還可進展為胰腺癌[3]。目前CP缺乏有效的預防及治療手段，患者飽受疾病折磨，承受長期疼痛、反復治療帶來的心理、身體及經濟上的沉重負擔。由于CP的病情嚴重性及發病的逐年普遍性，引起了國內外學者廣泛重視，相關綜述與指南陸續發表，對其病因、致病機制、診療方案不斷更新。2020年2月，美國胃腸病學會(American College of Gastroenterology，ACG)在線發布了新版CP臨床診療指南[4]，對CP的病因、臨床表現、診斷、疼痛和外分泌功能不全的治療等提供參考意見。本文對該指南解讀如下。

一、CP的病因

對于有CP臨床表現的患者，應全面回顧危險因素，包括急性胰腺炎、患糖尿病日期(如有)、消化不良或營養不良、體重下降、骨骼異常(如骨折)、腎疾病、與囊性纖維化相關的疾病(如肺部疾病、鼻竇炎、男性不育)，并記錄上述危險因素的初發日期和發作次數；胰腺炎、囊性纖維化、糖尿病和胰腺癌等疾病的家族史也要記錄，統計范圍至少囊括三級親屬。

TIGAR-O檢查表是通過病因分類進而解釋CP的一種危險因素分類系統，包括毒性代謝因素(toxic-metabolic)、特發性因素(idiopathic)、基因突變(genemutation)、自身免疫性因素(autoimmune)、復發性急性胰腺炎或重癥胰腺炎(recurrent acute or severe pancreatitis)和梗阻性因素(obstructive)6個方面，多項國際研究均證實該系統切實有效。對于多種危險因素(multiple risk factors)導致的胰腺炎，即飲酒(alcohol consumption)、尼古丁(nicotine consumption)、營養因素(nutritional factors)、遺傳因素(hereditary factors)、導管因素(efferent duct factors)、免疫因素(immunological factors)、混雜和罕見代謝因素(miscellaneous and rare metabolic factors)，可采用M-ANHEIM多危險因素分類系統進行評估，該系統能夠評價各種危險因素之間的相互作用以及對CP病程的影響。上述分類系統通過回顧危險因素能夠提供CP潛在的發病機制，確定危險因素并明確治療靶點，為臨床預后做出判斷。

在我國，不明原因特發性CP占比大(77.4%)，且超過半數攜帶基因突變，這提示遺傳因素在我國CP中發揮了重要作用[5-6]。近20年已發現多種CP易感基因(表1)。指南推薦對存在胰腺炎相關疾病臨床表現或疑似CP者(特別是年輕患者)行基因檢測，以確定突變基因或篩查潛在的胰腺炎相關疾病(如CFTR突變相關疾病)，在疾病早期明確病因和致病機制，為合理選擇治療方案(如CFTR調節藥物、全胰腺切除術伴胰島自體移植)和評估預后提供依據。隨著CP發病機制的研究不斷深入，指南摒棄了以往基于臨床病理的CP診斷模型，提出了將臨床表現、風險評估、生物標志物3種因素相結合的診斷模式，并將診斷方法分為c、b、a證據等級逐漸上升的3個層次(表2)，這種新型的CP診斷模型將為今后臨床實踐和指南提供借鑒。

表1 慢性胰腺炎易感基因

表2 新型慢性胰腺炎診斷模式

二、CP的臨床表現和病程進展

CP患者的主要臨床表現為腹痛，當出現脂溶性維生素缺乏所致的營養不良和相關疾病(如骨質疏松)、胰腺惡性病變以及內分泌功能不全(糖尿病)時，疾病進入不可逆轉階段，因此及早發現并干預CP的進程至關重要。

多項研究證實，約60%的CP患者由急性胰腺炎和復發性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)演變而來，約10%的急性胰腺炎和30%的RAP會進展為CP；酒精性胰腺炎進展為CP的速度分別是遺傳性或特發性胰腺炎和膽汁性急性胰腺炎的2倍和5倍；易感基因突變會增加RAP向CP進展的風險。CP的胰腺外分泌功能不全發生率為40%～70%，酗酒、吸煙和纖維鈣化性胰腺炎(熱帶胰腺炎)患者風險最高。相較于一般人群，CP患者患胰腺癌的風險較高，近期研究數據表明，攜帶易感基因突變的CP患者有5%～10%會進展為胰腺癌。目前尚無研究證實CP的某種病因會引起胰腺內分泌功能衰竭(3c型糖尿病)，糖尿病的發生或與CP病程相關，新發糖尿病伴體重減輕可能提示發生胰腺導管腺癌。

指南表明，嚴格的戒煙戒酒是CP治療的基石。普遍認為吸煙是CP的危險因素，CP患者戒煙后胰腺鈣化發生率會降低，但戒煙成功率較低；戒酒會緩解CP患者的疼痛、減少住院率。盡管CP進展為胰腺惡性腫瘤的風險較高，但由于檢測具有侵入性且價格高昂，目前尚無證據建議對CP患者進行腫瘤篩查。

三、CP的診斷

因目前尚無診斷CP的金標準，臨床上采取多種方式聯合診斷。對于有胰腺炎臨床表現或攜帶易感基因的高危患者，指南推薦CT和MRI作為CP首選診斷方式；由于EUS的侵襲性和缺乏特異性，僅在對CT結果存疑時使用。若臨床高度懷疑CP，且CT或EUS均未能確診CP者，指南建議行促胰液素增強磁共振胰膽管造影(secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography, s-MRCP)進一步檢查。s-MRCP可通過刺激胰腺導管細胞釋放含碳酸氫鹽的胰液，更好地顯示胰管的主支和側支以鑒別微小的導管病變，還可量化十二指腸充盈度以及胰腺外分泌功能；但s-MRCP費用高昂，只在一線檢查未能確診的情況下使用。

胰腺功能檢測是診斷胰腺外分泌功能不全的重要方式，但大多數CP患者胰腺損傷>90%才會出現典型的胰腺外分泌功能不全臨床表現如脂肪瀉、氮溢、維生素缺乏等，因此胰腺功能檢測不能獨立診斷CP；一些特殊病例如CFTR突變會減少胰腺碳酸氫鹽分泌，僅表現為胰腺外分泌功能不全，而沒有胰腺組織和形態學的改變，因此胰腺功能檢測可協助影像學檢查診斷CP。

在臨床和胰腺功能不全證據確鑿，而對影像學檢查的結果存疑時，指南建議對高危患者行組織學檢查以確診CP。目前常用的活檢方式為EUS介導的經皮細針穿刺，該方法安全易行，但存在取樣誤差、并發癥、胰腺炎組織性質改變、檢查者主觀性判斷等問題，在臨床應用較為受限，因此僅對經臨床、影像學、功能檢查后仍未確診，而又高度懷疑的患者行組織學檢查。

四、CP的疼痛處理

臨床上通常選擇內鏡干預或外科手術緩解CP疼痛。內鏡減壓術包括ERCP下胰管括約肌切開、結石清除術、狹窄擴張術和胰管支架介入術，其他內鏡選擇包括介入性EUS手術；外科手術包括減壓手術(Puestow、Frey和Beger手術)和胰腺部分切除術。盡管外科手術比內鏡治療控制腹痛的長期效果更優，臨床上很少選擇手術作為一線治療方案，往往是內鏡下胰管引流失敗后行手術治療。乙醇會加重內鏡或外科手術治療帶來的疼痛，因此指南指出酗酒患者慎行介入性治療，并進行患者教育使其戒酒。

合理使用藥物可輔助治療CP疼痛。指南建議在疾病早期可使用抗氧化劑緩解疼痛，可能是抗氧化劑能夠減輕氧化應激達到抗炎的目的，其作用機制有待進一步研究。由于阿片類藥物存在成癮和濫用的隱患，僅在所有可行的治療方案均失敗時予以考慮。雖然胰酶替代治療能夠顯著改善胰腺外分泌功能不全癥狀，但胰酶補充劑治療胰腺疼痛的效果不甚理想，因此不推薦使用胰酶補充劑治療CP疼痛。

除上述治療外，指南建議可選擇腹腔神經叢阻滯術和全胰腺切除術伴胰島自體移植(total pancreatectomy with islet auto-transplant, TPIAT)治療CP疼痛。腹腔神經叢阻滯術是通過內鏡、介入放射或手術的方式，在腹腔神經節內和(或)周圍注射藥物(主要成分是局部麻醉劑和類固醇，即布比卡因和曲安奈德)。腹腔神經叢阻滯術的優點包括一次治療可緩解疼痛3～6個月、減少鎮痛藥物服用量、可按需重復進行等，但存在與手術(如出血、過敏反應等)或鎮靜相關的風險。TPIAT正越來越多地被用于難治性疼痛性CP患者的疼痛治療，接受TPIAT治療的患者需評估繼發性3c型糖尿病和終身腸道運動障礙的風險。

五、CP的胰腺外分泌功能障礙的處理

指南建議對存在胰腺外分泌功能不全的CP患者實行胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)以改善因營養不良造成的并發癥。PERT治療有諸多優點，如改善癥狀、增加體重、促進脂肪吸收、提升脂溶性維生素和微量元素水平、降低因消化不良造成的并發癥(如骨質疏松導致骨折)、提高生活質量、降低死亡率。PERT應遵循足量(每餐至少40 000～50 000 USP個單位的脂肪酶)、餐中服用的原則。為評估PERT的有效性，大多數實驗選擇72 h脂肪吸收指數，也有實驗測量氮吸收。在治療初始階段和治療過程中可定期檢測脂溶性維生素水平和骨密度以觀察療效。

綜上所述，ACG新版《慢性胰腺炎臨床指南》更注重于疾病早期的診斷，在病因學方面提供了更為全面的分類系統，并提出了新型診斷模型。新版指南打破了傳統以臨床病理學為基礎的診斷模式，詳細描述了CP的病程與轉歸，為阻止疾病發展和防治CP并發癥提供了建議和參考。

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