硫酸鎂對重癥手足口病患兒腦損傷的保護作用

手足口病（Hand foot and mouth disease，HFMD）是一種常見的急性傳染病，多發生于5歲以內兒童，主要由多種腸道病毒感染引起，其主要表現為發熱和手、足、臀部、口腔等處的皮疹或皰疹，少數患兒神經系統損傷較為嚴重，可出現腦及脊髓等部位的嚴重病變[1]。臨床研究表明，Mg2+是一種良好的神經元保護劑，可以調節神經功能，減輕顱腦損害，對多種腦損傷具有保護作用。中樞神經特異性蛋白（S100β）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）是近年來發現的評價腦損傷的特異性標志物，可以作為腦損傷程度及預后評價的指標。本研究通過測定重癥HFMD患兒在應用硫酸鎂前后的血清S100β、MBP、NSE水平，探討硫酸鎂對重癥HFMD患兒神經損傷的保護作用。

1 材料與方法

1.1 病例選擇納入標準：①符合手足口病診療指南（2010年版）[2]及腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識[3]中的相關診斷標準，且被確診為重癥HFMD；②監護人簽署治療知情同意書；③急性起病，發病時間在3d 以內。排除標準：①既往有先天性疾病或慢性疾病者；②病情加重或病程中死亡者；③外院轉入或用藥史不詳者。

1.2 一般資料選取2016年3月～2018年12月我院重癥監護室收治且符合上述納入和排除標準的重癥HFMD患兒100例作為研究對象，其中男54例，女46例；年齡2個月～5歲6個月，平均1歲8個月。根據隨機數表法將患兒分為觀察組和對照組，每組50例。兩組患兒的一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院倫理委員會批準。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.3 治療方法患兒均按手足口病診療指南（2010年版）[2]及腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識[3]給予常規及對癥支持治療，包括利巴韋林抗病毒，甘露醇脫水降顱壓，靜脈滴注人免疫球蛋白，改善循環及機械通氣等。對照組靜脈滴注單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉（國藥準字：H20046213，規格：2ml：20mg/支，齊魯制藥有限公司），將20mg 單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉加入5%的葡萄糖溶液中，靜脈滴注，1次/d，連續治療7d。觀察組靜脈滴注硫酸鎂（國藥準字：H20033861，規格：10ml：2.5g/支，河北天成藥業股份有限公司），將劑量為40mg/kg 的硫酸鎂加至5%的葡萄糖溶液中，靜脈滴注，1次/d，7d 為1個療程。

1.4 觀察指標與評價方法記錄兩組患兒的臨床癥狀和體征、就診時病程、住院時間及臨床療效。于入院當天、治療3d、治療7d，抽取靜脈血2ml，采用酶聯免疫雙抗體夾心法檢測血清S100β、MBP、NSE水平。試劑盒購于南京建成生物工程研究所，操作步驟嚴格按照說明書進行。于治療7d后完善頭顱MRI 及腦電圖檢查。頭顱MRI 檢查采用Siemens Aera 1.5T 超導MRI 掃描儀，檢查及報告由不知情的放射科醫師完成；腦電圖檢查采用NicoletOne Monitor 腦功能監護儀，檢查及報告由不知情的腦電圖室醫師完成。

1.5 療效評價標準治愈：臨床癥狀消失，生命體征穩定，精神反應正常，頭顱MRI 及腦電圖恢復正常；好轉：臨床癥狀或精神反應好轉，各項指標穩定下降，頭顱MRI 好轉或恢復正常，腦電圖好轉或恢復正常；無效：各項指標仍明顯異常，病情持續進展，甚至死亡。有效率=治愈率+好轉率[4]。

1.6 統計學方法應用SPSS 18.0 軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用配對設計的t檢驗；計數資料用率表示，比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較觀察組有效率為96.0%，明顯高于對照組的66.0%，差異有統計學意義（χ2=14.620，P=0.000）。

2.2 兩組患兒不同治療時期血清S100β、MBP、NSE水平比較治療前，兩組患兒的血清S100β、MBP、NSE水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。對照組中，治療3d 與治療前比較，S100β、MBP、NSE水平差異均無統計學意義（P>0.05）；治療7d 與治療前比較，S100β、MBP、NSE水平差異均有統計學意義（P<0.05）；治療7d 與治療3d 比較，S100β、NSE水平差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組中，治療3d 與治療前比較、治療7d 與治療前比較、治療7d與治療3d 比較，S100β、MBP、NSE水平差異均有統計學意義（P<0.05）。治療3d 和7d后，觀察組患兒的血清S100β、MBP、NSE水平較對照組明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患兒住院時間、頭顱MRI、腦電圖情況比較對照組患兒住院時間較觀察組長，觀察組頭顱MRI 異常率及腦電圖異常率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表2 兩組患兒不同治療時期的血清S100β、MBP、NSE水平比較（±s）

表2 兩組患兒不同治療時期的血清S100β、MBP、NSE水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療3d 比較，bP<0.05

組別例數 S100β（ng/L） MBP（μg/L） NSE（ng/ml）治療前 治療3d 治療7d 治療前 治療3d 治療7d 治療前 治療3d 治療7d對照組 50 3.15±0.42 2.67±0.35 1.31±0.11ab 11.38±3.45 9.37±3.21 7.54±3.01a 34.83±12.66 25.19±7.10 15.11±3.19ab觀察組 50 3.16±0.41 1.54±0.21a 0.67±0.12ab 11.52±3.43 7.87±2.56a 5.02±2.54ab 34.85±12.64 19.26±4.88a 3.94±1.80ab t 5.544 3.817 9.320 6.735 8.620 15.302 5.218 3.719 10.110 P 0.261 0.002 0.000 0.501 0.032 0.000 0.402 0.014 0.000

表3 兩組患兒住院時間、頭顱MRI、腦電圖情況比較[n（%）]

3 討論

HFMD是季節性流行的急性傳染病，多發于嬰幼兒及低齡兒童，呈全球性分布。大部分患兒預后良好，少部分重癥患兒病死率及致殘率較高，這部分患兒主要因病毒引起嚴重神經系統病變，因此治療過程中重視重癥HFMD患兒神經系統的保護十分必要。

重癥HFMD患兒神經系統受到病毒感染（尤其是EV71 感染）后，誘導細胞因子表達、增加促炎因子釋放、刺激腎上腺素及去甲腎上腺素產生、活化神經細胞，進而直接導致或間接促進神經元細胞和神經內分泌細胞發生炎癥、水腫、壞死，膠質細胞增生，甚至脫髓鞘病變，細胞膜通透性增加，使血液中S100β、MBP、NSE水平升高[5]。

研究表明：①S100β是一種主要存在于星形膠質細胞和施萬細胞中的酸性鈣離子結合蛋白，低濃度時可營養神經，高濃度時損傷神經系統，可誘導神經元凋亡或壞死，是評價腦膠質細胞損傷的特異性標記物[5]；②MBP是一種堿性蛋白，在維持神經髓鞘的結構和功能方面有重要作用，主要存在于少突膠質細胞中，當髓鞘受損后，MBP 釋放入血，血液中MBP含量的增高是判斷髓鞘有無脫失的敏感標志物；③NSE 主要存在于神經元和神經內分泌細胞中，是一種特異性的糖酵解同工酶，也是神經元損傷的敏感指標；正常情況下，血液中NSE 的含量極低，當神經元細胞受到損傷后，NSE 釋放進入腦脊液，透過受損的血腦屏障進入血液，引起血清NSE水平增高[6，7]；有研究發現，腦梗死面積越大，血清NSE水平越高[8]。

本研究中，重癥HFMD患兒血清S100β、MBP、NSE 較正常值明顯升高，與既往研究相符[6]。對照組采用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉治療，治療組采用硫酸鎂治療。通過對比發現，治療3d 及7d后，觀察組血清S100β、MBP、NSE水平均較對照組低。近年來，Mg2+作為一種天然的鈣通道阻滯劑，因對神經系統起著保護作用而受到臨床重視。Mg2+與Ca2+性質極其相似，可競爭性抑制Ca2+結合位點，阻斷鈣超載；Mg2+既可以促進糖酵解及氧化磷酸化，為神經系統提供能量來源，從而起到保護線粒體和穩定細胞膜的作用；又可以對抗自由基，抑制損傷后促炎因子的釋放及活性，起到減輕損傷后細胞凋亡的作用[9]；Mg2+的這兩種機制可以調節神經系統損傷后的能量代謝、緩解腦血管痙攣、提高腦組織血流量及減輕組織細胞水腫，達到促進神經系統功能恢復的效果。相關研究發現，顱腦受損后腦細胞和血清內游離的Mg2+濃度明顯降低，且其下降程度與病情的嚴重程度和預后密切相關[10]；夏冬劍[11]通過動物實驗發現，硫酸鎂可有效降低腦損傷大鼠腦組織含水量，降低血清NSE水平；劉紹華等[12]研究發現，重癥HFMD 早期應用硫酸鎂能降低患兒兒茶酚胺水平，具有腦保護及心臟保護作用。李鵬等[4]研究顯示硫酸鎂具有良好的神經保護作用，采用硫酸鎂治療的重癥患兒頭顱MRI 及腦電圖異常率明顯降低，與本研究結果一致。

綜上所述，硫酸鎂可有效降低重癥HFMD患兒血清S100β、MBP、NSE水平，對腦損傷具有保護作用，提高了治療有效率、縮短了住院時間，對病情轉歸起到了積極作用。但本研究樣本量少，具有一定的局限性，對神經系統的影響有待于大樣本、多中心的進一步研究。