散發型克雅病2例診治體會

克雅病（Creutzfeldt-jakob disease，CJD）又稱亞急性海綿狀腦病，是由朊病毒引起的人類中樞神經系統感染性、可傳播性、致死性的退行性疾病[1]，CJD分為散發型（約85%）、家族型或遺傳型（約15%）、變異型和醫源型（變異型和醫源型占不到1%）[2]，本病發病率約1/100 萬，病死率接近100%，常表現為快速進展性癡呆、肌陣攣等，腦電圖有特征性、周期性同步放電（Periodic synchronous discharge，PSD），同時影像學MRI-DWI 系列檢查有典型皮層高信號。現通過分析我科收治的2例散發型CJD（Sporadic creutzfeldt-jakob disease，sCJD）患者的臨床資料及影像學檢查相關特點，探討該病的早期診斷方法，提高醫務人員對本病的認識。

1 病例資料

病例1，女，61歲，因“記憶力下降1個月”于2019年12月27日收入院。患者于1個月前無明顯誘因開始出現記憶力下降，近期以記憶下降為主，間中有四肢麻木、雙上肢震顫，無譫妄及精神異常，無發熱、偏癱、意識障礙，大小便正常。入院查體：神志清，T 36.4℃，R 20次/min，P 94次/min，BP 123/85mmHg，心肺正常。專科情況：神志清，計算力、記憶力下降，構音清。雙側眼球向各方運動無受限，無復視，未見生理及病理性眼球震顫，雙側瞳孔等大等圓，直徑為3mm，直接、間接對光反射正常，雙側額紋正常。雙側鼻唇溝對稱無變淺，伸舌無受限、偏斜，頸軟、無抵抗，腹壁反射正常，膝腱反射、跟腱反射無增強及減弱，四肢肌力5級，肌張力正常，病理征陰性，克尼格征（-），布魯津斯基征（-），指鼻、跟膝脛試驗（-），四肢感覺雙側對稱無減退，無感覺過敏。顱腦MR 提示雙側大腦部分腦溝、腦回邊緣（DWI、彌散成像）高信號（緞帶征）。腦電圖提示輕-中度異常腦電圖，經對癥治療無明顯好轉出院，出院后長期門診隨訪，患者癡呆進行性加重，并出現肌陣攣、共濟失調、言語不清、無法交流，于2020年10月最近一次隨訪，患者已呈無動緘默狀態，根據2018 中國癡呆與認知障礙診治指南（八）[1]：快速進展性癡呆的診斷，符合臨床診斷散發型克雅病。

病例2，男，53歲，因“記憶力減退2月，伴雙手震顫、行走不穩10余天”于2020年11月6日入院。患者于2個月前無明顯誘因出現記憶力減退，伴定向力障礙，主要表現為近期記憶力減退，無行為異常，無頭痛、頭暈，無肢體乏力、麻木，無飲水嗆咳、吞咽困難，無意識障礙、抽搐及大小便失禁，曾在我院以癡呆治療，未好轉出院。10余天前患者癥狀進一步加重，并出現雙手震顫，伴多食、冒汗、全身乏力、行走不穩、言語不清、多次摔倒在地。入院查體：T 36.6℃，P 92次/min，R 20次/min，BP 128/80mmHg，神志清，心肺正常。專科情況：神志清，計算力、記憶力減退，構音不清。雙側眼球向各方運動無受限，無復視，未見生理性及病理性眼球震顫，雙側瞳孔等圓等大，直徑為3mm，直接、間接對光反射正常，額紋對稱無變淺，雙側眼裂無變小，雙側鼻唇溝對稱無變淺，伸舌無受限、偏斜，頸軟、無抵抗，腹壁反射雙側存在無減弱，膝反射稍增強，四肢肌力5級，肌張力增高，左側指鼻試驗、閉目難立征陽性，雙側巴氏征陽性，克氏征陰性。顱腦MR 檢查示：雙側大腦皮層異常信號影（DWI 高信號）。腦電圖示：各導以4～7Hz，30～70μV θ電活動為基本電活動；左右側欠對稱，波形、調節、調幅差。各區見散在少量低幅β電活動中度異常腦電圖。根據2018 中國癡呆與認知障礙診治指南（八）[1]：快速進展性癡呆的診斷，符合臨床診斷散發型克雅病。

2 討論

目前國內文獻報道的CJD 病例大部分為散發型，其平均發病年齡較大，約為65歲，其中散發型約占85%，約15%為家族遺傳性，還有極少數為醫源性（不到1%），CJD 潛伏期長短不一，可達5～20年[3]；國內暫未見變異型的報道。本研究報道2例患者，1例為農村老年家庭主婦、1例為農民，均無家族史及醫源接觸史，排除其他疾病，根據病史、影像學MRI-DWI 序列特征性的異常信號以及門診隨訪結果，符合sCJD的診斷。由于sCJD的早期臨床表現常為認知能力下降，對疾病診斷無特異性，所以影像學的特征性改變至關重要，MRI-DWI 序列往往在CJD的早期就出現特征性改變，同時MRI-DWI 檢查無創、容易獲得，在診斷中占據重要地位，特異性高達93.8%，敏感性為92.3%～100.0%[4，5]；大腦灰質及紋狀體是常見累及部位[6]，皮層DWI 高信號往往較早出現[7]，是早期鑒別診斷特征性影像，早期皮層高信號改變可雙側不一致，隨病程進展逐漸出現雙側對稱性改變，異常DWI 高信號改變常較典型腦電圖特征性變化早。本研究報道2例sCJD患者MRI檢查均發現DWI 異常高信號，而相應腦電圖仍未見特征性三相波，病例1 的DWI 病灶主要位于雙側皮層，基本對稱性改變；病例2 以右側額頂顳葉腦回DWI 異常信號為主，雙側不對稱。因此，對于臨床懷疑sCJD的患者，應盡早進行頭顱MRI-DWI 序列掃描，發現皮層“緞帶征”，有助于早期的鑒別診斷。sCJD患者典型的腦電圖變化為PSD，特異性、敏感性較MRI-DWI 檢查低，分別為67%、86%。腦電圖掃描可捕捉到中至高波幅的三相尖波，呈廣泛性、同步性、周期性出現或尖慢復合波頻繁地間歇出現，發作波間隔為0.5～1.0s，時限為0.3～0.6s，間歇期為低波幅慢活動或平坦電活動[8]。同時腦電圖檢查費用相對低廉，可多次重復檢查，因此，在CJD的診斷中亦有重要意義。而本研究2例患者腦電圖未記錄到典型的PSD，考慮與記錄時間在疾病早期，未能多次復查腦電圖或行長程腦電圖監測有關。鑒于腦電圖對CJD的診斷及鑒別診斷具有重要價值，同時其價格低廉、可操作性強，對于臨床懷疑sCJD的病例，有必要多次復查腦電圖或行長程腦電圖監測。

CJD的診斷必須結合病史、流行病學和輔助檢查綜合分析，同時對懷疑診斷的病例，需密切隨訪；主要診斷要點為：進行性癡呆，臨床病程小于2年，常規檢測排除其他疾病，排除醫源性接觸史；符合2項或2 項以上的下列臨床表現：①肌陣攣；②視覺障礙或小腦共濟失調；③錐體/錐體外系異常表現；④無動性緘默。并且以下輔助檢查至少1 項陽性：①特征性的腦電圖改變，即在病程中腦電圖出現周期性三相波；②頭顱MRI-DWI 像或FLAIR 像可見殼核/尾狀核等紋狀體異常高信號，或MRI-DWI 像顯示對稱性皮質“緞帶征”；③腦脊液14-3-3 蛋白陽性。而CJD的確診需腦組織病理學檢測顯示具有典型/標準的神經病理學改變，即出現海綿狀變性、腦組織免疫組織化學檢測存在蛋白酶抗性朊病毒蛋白（PrP）的沉積、腦組織Western 印跡法檢測存在蛋白酶抗性PrP。腦活檢發現海綿狀變和PrP是診斷的金標準，可確診CJD。由于CJD的早期臨床表現缺乏特異性，單純表現為認知障礙[9]，給診斷造成較大的困難，容易出現誤診。本研究報道的2例患者，早期表現不典型，診斷比較困難，只表現為認知障礙，隨著病情進展逐漸出現肌陣攣、視覺障礙、錐體或錐體外系、無動緘默等癥狀，結合典型輔助檢查，排除其他可治性疾病，如神經變性病、副腫瘤綜合征、橋本腦病、中樞神經系統感染、血管性疾病、中毒代謝疾病，最終診斷為sCJD。另外，國內相關文獻報道，sCJD患者腦脊液tau 蛋白、T-tau/P-tau 顯著增高，對于sCJD的診斷及鑒別具有一定價值[10，11]，但仍需進一步研究。

綜上所述，由于CJD 起病較隱匿，疾病早期的表現與神經科其他疾病無特異性，故對中老年起病的患者，癡呆快速進展，合并視覺障礙、肌陣攣、錐體/錐體外系、無動性緘默等癥狀2 項以上，應考慮CJD的可能，及時進行MRI-DWI、腦電圖等關鍵檢查[12]，如發現特征性改變可為早期發現和診斷CJD 提供重要的信息。腦組織活檢病理檢查是確診CJD的金標準，但礙于我國國情特殊及腦活檢技術限制，國內大多數醫院尚不能廣泛開展，故探討CJD的臨床診斷方法顯得尤為重要。對于我們基層醫院，腦脊液14-3-3 蛋白檢測相對困難，且腦脊液14-3-3 蛋白陽性時疾病已處于中晚期[13]，要發現腦電圖上特征性改變也往往需多次重復檢查[14，15]，而行MRI-DWI 序列檢查常可早期發現CJD患者的皮層特異性改變[16]，即皮層“緞帶征”。根據皮層“緞帶征”，我們鑒別診斷就有一個明確方向，根據臨床經驗對表現為皮層“緞帶征”的常見疾病進行鑒別，如低血糖腦病、肝性腦病、高氨血癥、缺血性腦病、癲癇、一氧化碳中毒、甲醇中毒等進行鑒別，避免誤診誤治。