普拉克索聯(lián)合多巴絲肼對帕金森病非運動癥狀患者血清S100β、NSE及NPY水平的影響

帕金森病（PD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病理表現(xiàn)為紋狀體多巴胺含量減少，黑質(zhì)、藍斑核路易小體出現(xiàn)[1]。患者由于神經(jīng)系統(tǒng)病變，會出現(xiàn)動作遲緩、步態(tài)及姿勢異常、靜止性震顫等運動及非運動性癥狀，降低生活質(zhì)量，加重社會負擔(dān)[2]。因此盡早發(fā)現(xiàn)非運動癥狀變化情況，尋找判斷非運動癥狀的敏感指標(biāo)并給予積極治療能夠有效延緩病情發(fā)展[3]。藥物治療方便，起效迅速，但是單一藥物對PD 效果不佳，同時可能產(chǎn)生藥物抗性或其他副作用。普拉克索是目前臨床應(yīng)用較多的非麥角堿類多巴胺受體激動劑，多巴絲肼是左旋多巴與芐絲肼組成的復(fù)方制劑，兩者均為治療PD的常用藥物[4]。有研究顯示，中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及神經(jīng)肽Y（NPY）均與PD的發(fā)生及發(fā)展有一定關(guān)系[5]。本研究探索普拉克索聯(lián)合多巴絲肼在PD 中的應(yīng)用及對患者S100β、NSE、NPY水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料將2019年2月～2020年5月我院收治的92例PD 非運動癥狀患者納入研究，按照隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，各46例。觀察組中男26例，女20例；年齡60～79歲，平均（68.44±3.71）歲；病程1～11年，平均（6.62±2.34）年；改良Hoehn-Yahr 病情分級，1級17例，1.5級12例，2級9例，2.5級5例，3級3例。對照組中，男24例，女22例；年齡58～80歲，平均（69.13±3.59）歲；病程1～12年，平均（6.91±2.20）年；改良Hoehn-Yahr 病情分級，1級20例，1.5級11例，2級10例，2.5級3例，3級2例。兩組基本情況均衡可比（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PD 非運動癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者；②原發(fā)性PD 者；③研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦出血、老年癡呆者；②合并心、肺、肝、腎等臟器功能異常者；③伴有急性感染者；④存在精神、認知或溝通障礙者；⑤對本研究藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組口服多巴絲肼片（生產(chǎn)企業(yè)：上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.25g，國藥準(zhǔn)字：H10930198），首次劑量為1/2片，3次/d，之后每周日劑量增加1/2片，直至適宜治療劑量為止（有效劑量為2～4片/d）。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服鹽酸普拉克索片（生產(chǎn)企業(yè)：德國Booehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG、規(guī)格：1.0mg、國藥準(zhǔn)字：H20 140918），首次劑量為0.375mg/d，3次/d，每5～7天增加1次劑量。以上治療方案均持續(xù)3個月。

1.2.2 疾病相關(guān)因子檢測方法 治療前及治療3個月后，抽取患者清晨空腹肘靜脈血5ml，抗凝，常溫下離心收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定S100 β、NSE、NPY水平。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疾病嚴重程度 選取PD 評分量表（UPDRS）[7]中的Ⅱ、Ⅲ部分評價患者日常生活能力及運動能力。Ⅱ部分包括13個條目，Ⅲ部分包括14個條目，每個條目評分0～4分，分數(shù)越高表示PD 癥狀越嚴重。

1.3.2 非運動癥狀 采用PD 非運動癥狀問卷（NMSQuest）[8]進行評價，包括認知、情感、精神、睡眠、感覺和自主神經(jīng)等領(lǐng)域的癥狀和疲勞、復(fù)視、體質(zhì)量減輕等其他癥狀，共30 項，分數(shù)越高表示非運動癥狀越嚴重。

1.4 觀察指標(biāo)比較兩組患者治療前及治療3個月后疾病嚴重程度（UPDRS）、非運動癥狀（NMSQuest）、疾病相關(guān)因子（S100β、NSE、NPY），比較兩組自主神經(jīng)與感覺障礙：記錄兩組流汗、便秘、口干、疼痛、痙攣等自主神經(jīng)癥狀，嗅覺異常、肢體疼痛、肢體痙攣、不寧腿綜合征等感覺障礙，不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，組間對比采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病嚴重程度比較治療3個月后，觀察組UPDRS Ⅱ、Ⅲ評分均明顯低于治療前及同期對照組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組非運動癥狀比較觀察組治療前NMSQuest評分為（15.07±3.91）分，治療3個月后為（11.35±2.92）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.388，P<0.001）；對照組治療前NMSQuest 評分為（15.24±4.08）分，治療3個月后為（13.20±3.51）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.646，P<0.001）。治療3個月后，觀察組NMSQuest評分明顯低于同期對照組（t=2.748，P<0.05）。

2.3 兩組疾病相關(guān)因子比較治療3個月后，觀察組S100β、NSE、NPY水平明顯低于治療前及同期對照組（P<0.05），見表2。

表1 兩組UPDRS評分比較（±s，分）

表1 兩組UPDRS評分比較（±s，分）

UPDRS評分 觀察組（n=46） 對照組（n=46） t P治療前 治療3個月后 t P 治療前 治療3個月后 t PⅡ11.67±2.25 8.42±2.20 9.907 ＜0.001 11.94±2.38 10.76±2.11 3.565 ＜0.001 5.206 ＜0.001Ⅲ24.11±5.54 19.08±4.66 6.689 ＜0.001 23.93±5.77 22.16±5.21 2.187 0.031 2.989 0.004

表2 兩組S100β、NSE、NPY水平比較（±s）

表2 兩組S100β、NSE、NPY水平比較（±s）

指標(biāo) 觀察組（n=46） 對照組（n=46） t P治療前 治療3個月后 t P 治療前 治療3個月后 t P S100β（ng/L） 81.67±6.61 73.44±5.88 8.938 ＜0.001 82.14±6.30 77.11±5.95 5.570 ＜0.001 2.976 0.004 NSE（ng/ml） 18.53±4.26 12.75±3.15 10.581 ＜0.001 18.37±4.45 15.04±3.53 5.660 ＜0.001 3.283 0.002 NPY（μg/L） 106.43±17.92 89.48±12.32 7.603 ＜0.001 105.56±18.85 97.65±13.29 3.338 ＜0.001 3.058 0.003

2.4 兩組自主神經(jīng)與感覺障礙比較觀察組自主神經(jīng)與感覺障礙發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組頭痛、嘔吐、乏力、便秘發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表3 兩組自主神經(jīng)與感覺障礙比較[n（%）]

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

PD是大腦黑質(zhì)紋狀體出現(xiàn)病變導(dǎo)致的疾病，患者腦神經(jīng)呈現(xiàn)從腦干到邊緣系統(tǒng)，再到大腦皮層逐漸衰退的趨勢，當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀時，黑質(zhì)紋狀體已經(jīng)丟失一半以上，且伴有退行性變化[9]。PD的非運動癥狀主要包括認知、情感、精神、睡眠、感覺障礙及自主神經(jīng)功能失調(diào)等，通常早于運動癥狀出現(xiàn)，因此臨床治療應(yīng)當(dāng)重視對非運動癥狀的改善。

研究顯示，PD患者多巴胺能神經(jīng)元變性丟失，導(dǎo)致多巴胺失衡[10]。因此治療PD 需通過增加患者腦內(nèi)多巴胺含量來發(fā)揮療效。美多巴雖然是臨床應(yīng)用較好的藥物，但長期治療效果不佳，且存在嘔吐、乏力、便秘等不良反應(yīng)，影響療效。多巴絲肼是一種能夠有效抑制神經(jīng)元凋亡的復(fù)方制劑，雖具有一定療效，但長期服用可能出現(xiàn)異動癥，并且引起血清同型半胱氨酸（HCY）高血癥等，高HCY水平能夠通過破壞膽堿能功能導(dǎo)致認知功能障礙[11]。普拉克索是一種多巴胺受體激動劑，能夠持續(xù)有效地刺激多巴胺分泌，長期應(yīng)用安全有效，還可改善PD患者的抑郁等不良情況[12]。普拉克索聯(lián)合多巴絲肼能夠避免單一應(yīng)用多巴絲肼帶來的不良影響，且本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，觀察組UPDRS Ⅱ、Ⅲ、NMSQuest 評分均明顯低于治療前及同期對照組，提示普拉克索聯(lián)合多巴絲肼在PD 非運動癥狀患者中具有良好療效。孫慧麗[13]的研究結(jié)果中，普拉克索聯(lián)合美多巴治療PD 療效顯著，聯(lián)合應(yīng)用后患者UPDRS Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ評分明顯低于單獨應(yīng)用美多巴的患者，與本研究結(jié)果一致。分析其原因，普拉克索是抗組胺藥物，為人工合成的氨苯噻唑衍生物，能夠有效減緩PD患者靜息狀態(tài)下的震顫。其主要通過直接刺激黑質(zhì)紋狀體D2 受體，提高多巴胺受體興奮性，進而促進多巴胺與多巴胺受體的結(jié)合，達到治療PD的目的[14]。普拉克索生物利用度可達到90%，經(jīng)口服后能夠快速起效，并且進食不會影響藥效，雖然食物會較小程度地延緩藥物吸收時間，但整體來說不會產(chǎn)生較大影響。

S100β是由膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的鈣結(jié)合酸性蛋白，其主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann 細胞中，能夠作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、塑造及神經(jīng)元修復(fù)，但高劑量的S100β 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用，能夠使其功能紊亂[15]。NSE是人體腦組織中糖醇代謝的代謝酶，存在于腦部神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中的特異性酶中，有較高的敏感性及特異性，當(dāng)機體腦組織受到損害時，NSE 從損傷細胞中釋放，并通過血腦屏障進入血液中。NPY是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能夠參與機體多種生理活動，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的含量最高，因此腦損傷后交感神經(jīng)興奮，受損神經(jīng)元會釋放大量NPY，進而對機體非運動癥狀產(chǎn)生損傷，影響突觸傳導(dǎo)，導(dǎo)致機體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生功能障礙，進而影響患者認知功能。治療3個月后，觀察組S100β、NSE、NPY水平明顯低于治療前及同期對照組，提示普拉克索聯(lián)合多巴絲肼能夠下調(diào)S100β、NSE、NPY水平，這可能是普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療PD的潛在機制，發(fā)揮改善腦損傷及神經(jīng)功能的作用。自主神經(jīng)功能障礙和感覺障礙均為PD的非運動癥狀，本研究結(jié)果顯示觀察組自主神經(jīng)與感覺障礙發(fā)生率較低，說明普拉克索聯(lián)合多巴絲肼更有利于自主神經(jīng)功能障礙及感覺障礙的改善，這與其促進神經(jīng)細胞再生、恢復(fù)神經(jīng)功能有關(guān)。另外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩種藥物聯(lián)合較單獨應(yīng)用多巴絲肼并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較好。

綜上所述，普拉克索聯(lián)合多巴絲肼在PD 非運動癥狀患者中應(yīng)用效果良好，其作用機制可能為下調(diào)S100β、NSE、NPY水平，進而有效改善患者病情及非運動癥狀，降低自主神經(jīng)與感覺障礙，值得在臨床上推廣應(yīng)用。