老年人分化型甲狀腺癌的管理
——風險與獲益的平衡藝術

陸晨雅 徐書杭 劉超

甲狀腺癌已經成為世界范圍內的常見腫瘤，主要是分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)，尤其是乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)，其發病率總體隨年齡上升而呈增高趨勢。一般多認為年齡與甲狀腺癌預后相關，年齡越大，預后越差。目前，老年人群的甲狀腺癌管理未予足夠重視。老年人群甲狀腺癌的流行病學和臨床特點都與普通成人有所不同，尤其是老年人基礎疾病多，預后差，手術風險高，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)抑制治療的不良反應發生率高，這些都決定了老年人甲狀腺癌管理的難度顯著高于普通成人。管理老年甲狀腺癌病人時，如何權衡治療決策的利弊是臨床難點。在指南與共識大量涌現的今天，關于老年甲狀腺癌的規范性診治，迄今尚無權威機構發布相關指導意見和建議。本文結合近年來的相關研究，分析老年甲狀腺癌的流行病學和臨床特點，總結其診斷與治療，以期提升臨床醫師對老年甲狀腺癌的規范性管理水平。

1 流行病學

近30年來，甲狀腺癌的發病率和死亡率在全球范圍內總體呈顯著增長趨勢[1]，且發病率、死亡率與年齡顯著相關。來自國內外的研究均表明，雖然各年齡段的甲狀腺癌發病率均在增長，但其根據年齡分布呈現倒U型曲線，50～54歲是發病高峰，隨著年齡的逐漸增長，發病率顯著降低[2-3]。雖然老年人群甲狀腺癌發病率逐漸降低，但死亡率卻顯著上升。國內的研究顯示，隨著年齡的增大，甲狀腺癌的死亡率顯著增高，尤其是70歲以上的病人，峰值是80～84歲[3]。總體而言，老年人甲狀腺癌的發病率逐漸降低，但死亡率逐漸增高。

2 臨床特點

老年人甲狀腺癌具有DTC占比降低、分化程度低和腫瘤分期差的特點。普通成人中最常見的甲狀腺癌病理類型是PTC，約占甲狀腺癌的80%～85%，其次是濾泡狀癌，約占10%～15%。隨著年齡增長，甲狀腺癌的病理組織類型的分布出現變化，PTC的比例下降，而其他類型的腫瘤比例上升。Girardi等[4]分析了596例成人甲狀腺癌發現，在各年齡段中，≥65歲甲狀腺癌病人的PTC占比最低(71.9%)，而濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌的比例較高(分別為12.3%、5.6%、7.8%)。進一步分析發現，年輕個體的腫瘤表現出更具侵襲性的特征，如血管、包膜浸潤和淋巴結轉移等，但包膜浸潤、甲狀腺外侵犯和血管浸潤的發生率呈現U型曲線，當年齡>70歲時，各項風險顯著增加。一項來自美國的研究分析了8899例DTC病人，發現≥65歲的甲狀腺癌病人的腫瘤體積較年輕病人更大，甲狀腺外侵犯更多，Ⅳ期的病人比例更高[5]。另一項基于SEER數據庫的研究證實，≥65歲的甲狀腺癌病人腫瘤進展程度更高[6]。可見，老年甲狀腺癌病人的總體特點表現為腫瘤體積更大，腫瘤分化程度更低，淋巴結轉移率更高，腫瘤進展和轉移程度更高，其疾病分期更高，這些均與預后更差有關。

3 診斷和評估

老年人群的甲狀腺結節和腫瘤的診斷、評估總體與普通成人無異。但在具體臨床實踐中應注意以下幾點。首先，老年人群同樣應避免甲狀腺癌的過度篩查，對無癥狀病人一般不推薦進行篩查，包括超聲和細針穿刺細胞學檢查(FNAC)。其次，在進行活檢時，應注意評估老年人是否因心腦血管疾病使用抗凝藥物，避免出血，尤其是進行粗針活檢前[7]。第三，來自包括本中心在內的多個研究均表明，BRAFV600E突變檢測對PTC的診斷具有較好的特異性[8]，但應注意部分甲狀腺未分化癌亦可存在BRAFV600E突變，后者進展快，死亡風險極高，應注意合理解讀分子檢測結果。第四，老年人甲狀腺癌進展程度高，在明確甲狀腺癌后應注意評估可能的頸部淋巴結和遠處轉移病灶。

4 干預治療

4.1 積極觀察(active surveillance, AS) 考慮到PTC的發病率高、死亡率低、進展緩慢等特點，已有多個中心對低危PTC尤其是甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)實施AS，即診斷后不立即手術而轉為積極地觀察病情變化，直至疾病出現明顯進展后轉為手術。日本Ito等[9]對1235例低危PTMC病人進行了為期平均75個月(18～227個月)的隨訪，通過腫瘤增大、出現新的轉移性淋巴結和進展為臨床疾病(最大直徑≥12 cm、新的轉移性淋巴結出現)來評估腫瘤進展。結果發現，隨著年齡的增大，腫瘤進展的發生率降低，≥60歲組老年病人腫瘤增大、新轉移性淋巴結出現、進展為臨床疾病的發生率分別為2.2%、0.4%、1.6%，顯著低于其他年齡組。最近一項Meta分析的結果佐證了該研究結果，>40歲人群PTMC腫瘤增大、淋巴結轉移的風險均較年輕群體降低[10]。因此，老年人群低危PTMC的疾病進展風險低于普通成年人群，可能更適合AS。Ito等[9]還進一步分析了老年人群PTMC進展的危險因素，其中腫瘤直徑≥9 mm是疾病進展的獨立預測因素。Tuttle等[11]觀察了低危PTC進行AS期間的腫瘤體積動態變化，發現腫瘤體積的倍增時間為2.2年，體積增加超過50%的平均時間為22.9個月;在直徑增加超過3 mm之前8.2個月即可發現體積增加超過50%。超聲動態監測三維直徑能夠早期識別腫瘤生長。超聲監測體積變化是觀察甲狀腺癌進展的好方法。

根據紀念斯隆凱特琳癌癥中心推薦的AS的最佳策略，AS的可行性需要從腫瘤/頸部超聲特征、病人特征、醫療團隊特征3個方面進行評估[12]。病人特征中年齡>60歲是AS理想特征之一，其他理想條件包括評估為低危PTMC，豐富的醫療團隊經驗，病人主觀愿意、依從性高、存在嚴重基礎疾病。由于老年人群甲狀腺癌死亡率高的特點，結合其臨床特點，選擇AS時應注意排除某些高危特征,如腫瘤體積大、腺外侵犯、病理學高危亞型、遠處轉移等。啟動AS，初始觀察周期為3～6個月為宜，后可根據病情決定隨訪周期[13]。一旦出現病情進展，綜合評估病情，及時決定是否轉為手術治療。

4.2 熱消融治療 熱消融已經廣泛應用于腫瘤的治療，包括肝癌、腎癌和骨癌以及乳腺和頭頸部軟組織腫瘤。熱消融也被探索性地用于治療低危PTMC，國內外已有多個中心就其治療的有效性和安全性開展了系統研究。2020年，中國的專家共識就PTMC消融的適應證和禁忌證作出了詳細規范[14]。目前，應用于甲狀腺良惡性腫瘤消融的治療方式共有4種，分別是激光消融(LA)、射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)、高能聚焦超聲。一項納入了11篇文獻的Meta分析發現，RFA后PTMC平均體積減少率最高(99.3%)，其次是MWA(95.3%)和LA(88.6%)[15]。PTMC消融灶消失的合并發生率為57.6%，總體并發癥和主要并發癥的合并發生率分別為3.2%和0.7%，且各組間差異無統計學意義。與手術相比，MWA并發的一過性或永久甲狀腺功能減退、一過性甲狀旁腺功能減退、聲音嘶啞、吞咽困難明顯減少，住院和手術時間縮短，醫療費用減少，甲狀腺相關生活質量提高[16-18]。另一項Meta分析顯示，熱消融后的腫瘤復發率較低，RFA、MWA和LA后的局部復發率(包括腺內復發和淋巴結轉移)分別為0.01%、0.85%和1.87%[19]。老年人群通常基礎健康狀況差，低危PTMC者更適合AS，熱消融可能更具有一定應用價值。但應注意，老年甲狀腺癌病人分化程度低、淋巴結和遠處轉移率高，因此消融術前應嚴格評估腫瘤殘留、淋巴結轉移和腫瘤復發的風險。

4.3 手術 目前，手術仍然是甲狀腺癌治療的傳統一線治療方案，但老年甲狀腺癌病人是否實施手術治療以及手術方式的選擇，需要建立在綜合的疾病嚴重度和預后評估的基礎之上。

高齡病人接受手術的預后更差。一項Meta分析研究了年齡對甲狀腺癌全切術的影響，發現>60歲老年人群較年輕病人來說，無病生存期更短，總體生存率更低，復發及轉移風險更高，術后并發癥發生風險更高[20]。手術方式的變更似乎對老年人群的獲益有限。對美國SEER-Medicare數據庫中年齡≥66歲的T1N0M0 PTC病人的治療方式分析顯示，接受全甲狀腺切除和腺葉切除的病人分別占65.4%和29.0%，有5.6%的病人在腺葉切除后再次行全甲狀腺切除，另外還有33.4%的病人接受了術后131碘(131I)治療。5年和10年期疾病特異生存率分別為98.9%和98.3%，并且全甲狀腺切除和131I治療與疾病特異生存率無關。雖然全甲狀腺切除似乎并不能給老年甲狀腺癌病人帶來疾病特異生存率獲益，但卻更受青睞。從1996～2011年，接受腺葉切除的病人比例從54%降至23%，而接受全甲狀腺切除者從40%增加至71%[21]。這可能與老年甲狀腺癌的臨床特征及其復發、轉移的可能更大有關。因此，只有在明確DTC的診斷、腫瘤體積較小、病人基礎條件較差時，考慮腺葉切除。

5 術后管理

5.1 術后隨訪監測 與普通成人類似，血清學標志物和影像學方法常被用來監測DTC術后疾病進展。血清學標志物包括甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，影像學方法以超聲為主，放射性碘顯像、CT、MRI、PET-CT等為輔。治療反應的評估主要依靠Tg。通過觀察DTC術后或131I治療后血清Tg和(或)TgAb的變化趨勢來評估腫瘤復發的風險。甲狀腺全切術后TSH抑制下Tg水平>0.2 ng/mL、刺激后Tg水平>2 ng/mL、腺葉切除術后非刺激下血清Tg水平持續升高，應行診斷性成像檢查[22]。

5.2 術后131I治療 老年人群的術后復發風險評估與普通成人無異，選擇131I治療的適應證亦類似。131I治療通常應用于復發中高危型的DTC病人。考慮到老年人群減弱的腎功能對131I清除的影響，放射性碘的治療劑量需根據年齡進行相應的調整。對行131I輔助治療，一般不必減少治療劑量，但治療轉移性病灶需大劑量131I時應考慮適當減少劑量。

5.3 TSH抑制治療 美國甲狀腺學會推薦，DTC術后低、中、高復發風險的TSH控制目標分別為0.5～2.0 mIU/L、0.1～0.5 mIU/L、<0.1 mIU/L[23]。隨訪期，應根據治療反應建立動態風險評估系統，制定合適的TSH抑制目標。同時，應結合TSH抑制的風險，如老年、更年期、骨質疏松、房顫，適當調整TSH抑制目標。其中，老年人群的TSH抑制目標總體較普通成人放寬。近幾年的研究表明，對于低危DTC病人來說，TSH抑制的獲益較為有限。研究表明，TSH水平(<0.5、0.5～1.9、2.0～4.4和≥4.5 mIU/L)并不會影響短期內(5年)DTC病人的無復發生存率[24]。進一步根據腫瘤大小和是否存在淋巴結轉移進行的亞組分析發現，TSH水平同樣不影響復發風險。一項關于腺葉切除術病人對TSH抑制治療反應的研究顯示，無論病人是否接受TSH抑制治療，2組之間的無病生存率、治療反應方面差異均無統計學意義[25]。

另一方面，TSH抑制增加老年病人心血管疾病和骨質疏松的風險。研究表明，DTC術后TSH<0.35 mIU/L的老年病人心律失常的風險顯著增加。通過長達10年的隨訪發現，TSH <0.1μU/mL的女性病人的骨小梁評分顯著降低[26]。Mazziotti等[27]發現，TSH<1.0 mIU/L和治療病程與女性病人的任意部位的骨質疏松獨立相關，且TSH<0.5 mIU/L病人的椎體骨折發生率顯著高于0.5～1 mIU/L和>1 mIU/L的病人。因此，對老年DTC病人更需評估術后甲狀腺激素治療對心血管及骨骼系統的潛在風險，適當放寬TSH控制目標。對復發風險低危的老年病人，可能僅需甲狀腺激素替代治療。

5.4 評估和預后 DTC病人的術后風險評估包括疾病死亡風險，持續、復發風險及治療反應的動態評估。老年DTC病人預后較年輕DTC病人差。研究表明，<55歲和≥55歲的病人的10年無病生存率(DSS)分別為99%和93%，多因素分析顯示,后者的癌癥相關死亡風險是前者的1.89倍[28]。對1235例PTMC病人回顧性研究表明，5年無復發生存率與病人年齡呈負相關，頸部中央區淋巴結轉移率>0.5和腫瘤直徑>5 cm是≥65歲老年PTC復發的獨立危險因素[29]。而老年DTC病人一旦出現復發，腫瘤特異性死亡率可達20%[30]。

6 總結

老年人群甲狀腺癌總體存在“高低”現象，即發病率降低、DTC比例降低、分化程度低，而淋巴結轉移率高、復發率高、腫瘤分期高、死亡率高。評估老年病人甲狀腺結節與腫瘤時，需要格外關注結節病理類型、局部侵襲和遠處轉移。治療時應結合病人的基礎狀況評估選擇合理的治療方式。總體而言，手術仍是傳統一線選擇。部分低危PTMC老年病人可能適合積極監控和熱消融，但適應證和療效仍需更大樣本和更長時間的臨床觀察證實。TSH抑制治療被廣泛用于DTC術后，但在老年人群中的獲益與風險更應仔細評估。