老年人衰弱綜合征相關炎癥標記物的研究進展

潘一鳴 馬麗娜 李耘

衰弱是老年人常見的內源性和外源性應激能力極度脆弱的狀態，表現為個體出現多器官系統的生理功能減退和適應能力降低，嚴重影響老年人的獨立性和健康水平，并為社會增加了額外的照護和醫療負擔。然而，衰弱潛在生物學機制目前仍不清楚，因此尚無有效治療措施可以阻止或延緩衰弱的發展。研究發現，老年人群中會出現慢性低度系統性炎癥(chronic low-grade systemic inflammation)，并且炎癥也可能在衰弱中發揮了關鍵作用。因此，尋找衰弱相關的炎癥標記物已成為衰弱領域的研究熱點之一。

1 老年衰弱綜合征

衰弱是老年人因生理儲備下降導致機體易損性增加、出現抗應激能力減退的非特異性狀態，涉及包括神經肌肉、代謝及免疫等在內的多系統生理變化。研究者們多通過各種衰弱識別工具來衡量老年人是否存在衰弱狀態。其中最常使用的2種工具是Fried衰弱表型[1](frailty phenotype, FP)和Rockwood衰弱指數[2](frailty index, FI)，兩者均在不同種族的多個隊列中進行了驗證，因此得到較多認可。其他衰弱評估工具如FRAIL量表[3]、臨床衰弱量表[4]、多維預后指數[5]、衰弱快速評估問卷[6]等均可用于老年人衰弱篩查。近年來，衰弱人口的數量隨著老年人口增多不斷上升。調查顯示，老年人衰弱的全球患病率為13.6%，年發病率為4.34%[7]。我們前期在中國老年病綜合評估研究中發現，我國≥60歲社區老年人衰弱的標化患病率為8.8%[8]。一旦個體發生衰弱卻不及時進行干預，就會出現跌倒、生理功能快速下降、壓瘡、輕度認知障礙等不良后果，甚至死亡。

2 老年衰弱綜合征與外周生物學標記物

縱向研究表明，衰弱狀態可以通過早期干預向衰弱前期或健壯逆轉[9]。但各種評估工具對于衰弱的早期識別能力有限。因此，人們一直試圖通過發現衰弱的生物標記物(組)來早期診斷衰弱，以預防殘疾等不良后果。理想的衰弱生物學標記物應滿足以下條件[10]：(1)在衰弱早期可被檢測到，并且其濃度變化可以預測衰弱的發展；(2)不應具有疾病特異性，而應是所有與年齡有關的慢性病和衰老表型共有的危險因素；(3)是死亡的危險因素；(4)與特定的衰老生物學機制有關；(5)易于獲得、易于測量。但目前大多數報道的標記物并不能滿足上述標準。努力尋找出方便、準確、敏感的衰弱標記物勢在必行。衰弱生物標記物有助于臨床醫生更快、更準確地識別衰弱病人，并給予針對性的干預，以減輕甚至避免不良結局的發生。

3 衰弱與炎癥的關系

在衰老的機制中，炎癥是細胞間通訊改變的重要因素。衰老細胞可分泌多種炎性因子，引起異常的炎癥反應。而炎性因子可通過直接促進肌肉蛋白降解或間接影響重要代謝信號通路來促進衰弱發生[11]。炎癥在衰弱中起到了關鍵作用，并被認為是老年人衰弱的主要決定因素。因此有許多研究針對衰弱的炎癥標記物進行了篩選。

4 衰弱的炎癥生物學標記物

4.1 細胞因子 在細胞因子中，IL是目前研究較多的一類標記物。其中IL-6是最突出的IL之一，被稱為“老年病學家的細胞因子”，在調節衰老和衰弱的主要信號傳導途徑中起著關鍵作用。Leng等[12]通過美國的女性健康和老齡研究 (WHAS)發現社區居住老年女性IL-6水平與衰弱獨立相關。在一項針對澳大利亞老年人的縱向研究(CHAMP)中，通過FP和FI評估衰弱，發現IL-6與衰弱存在關聯，而不僅是反映非特異性炎癥[13]。我們前期在中國老年人中發現 IL-6水平會隨著年齡的增長而增加，并且與衰弱老年人的運動耐力呈負相關，因而 IL-6可以作為衰弱和老年人身體機能下降的生物標記物[14]，也提示炎癥介質在衰弱中發揮了重要作用。

TNF-α作為一種促炎癥細胞因子，主要由活化的巨噬細胞產生，可調節增殖、存活、分化和凋亡等關鍵的細胞功能，與糖尿病、肥胖癥等多種疾病的發病機制有關。衰弱的老年人與健康者相比骨骼肌中的TNF-α水平明顯提高，并且抗阻運動訓練能有效降低TNF-α水平。另有研究證實，使用FP和FI評估的衰弱均與血清TNF-α水平升高存在關聯[15]。而Rusanova等[16]卻觀察到，雖然TNF-α/IL-10比值與衰弱存在關聯，但衰弱與血清TNF-α水平之間卻沒有相關性。因此TNF-α與衰弱的相關性有待更多研究來明確。

此外，有研究者提出循環單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)也可能是衰弱潛在的炎癥生物標記物。在野生型小鼠中，MCP-1水平隨年齡增長而升高；而在患有主動脈瓣狹窄的老年人中，衰弱者的循環MCP-1水平明顯高于非衰弱者，從而表明循環MCP-1可以用作小鼠生物學年齡和人體衰弱的潛在度量[17]。

4.2 白細胞 免疫系統功能紊亂被認為是與衰弱發展相關的潛在機制。白細胞作為機體免疫系統的重要組成部分，被多項研究發現與衰弱相關。

美國WHAS研究發現老年女性的單核細胞和中性粒細胞計數增加與衰弱有關[18]。英國赫特福德郡衰老研究(HAS)通過對社區居住的老年人進行為期10年的縱向分析，也證實總白細胞、中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞計數較高均與衰弱相關[19]。在近期患有急性冠脈綜合征的>65歲老年病人中，低淋巴細胞百分率與較高的衰弱風險之間的相關性也得到了印證[20]。

而在淋巴細胞亞群的研究中，在中國社區居住的老年人中發現Tfh細胞亞群與衰弱相關，且這種相關性在女性中更為密切，表明Tfh細胞亞群可能是衰弱的主要病理生理機制之一[21]。但有研究結論與之相左[22]。所以，淋巴細胞亞群與衰弱之間是否存在關聯，還有待進一步考證。

4.3 氧化應激標記物 慢性低度全身性炎癥與慢性氧化應激在與增齡有關的機體穩態失衡中存在雙向關系，因此De la Fuente等[23]提出了“氧化-炎癥-衰老”理論，在該理論中，氧化應激與細胞的功能狀態和個體壽命關系密切。

研究表明，許多氧化應激標記與衰弱之間聯系密切。Wu等[24]在中國老年人樣本中發現，衰弱受試者血清氧化應激指標8-羥基-2′-脫氧鳥苷(8-OHdG)水平顯著升高，反映了衰弱病人DNA的氧化損傷情況。Saum等[25]通過研究發現，血清中活性氧代謝物的衍生物(d-ROM)和CRP水平與衰弱呈正相關，說明氧化應激和炎癥在衰弱發展中發揮了重要作用。在歐洲FRAILOMIC項目證實，蛋白質羰基(PrCarb)水平與衰弱及衰弱前期相關[26]。此外，一項針對1919名老年受試者的前瞻性隊列研究發現，異前列腺素(isoprostane)和脂蛋白磷脂酶A2(LpPLA2)水平升高與衰弱發生概率增加有關[27]，也反映出衰弱中存在高水平的循環氧化應激和線粒體功能障礙。

4.4 可溶性細胞間黏附分子1(sICAM-1) sICAM-1作為主要在內皮細胞和活化白細胞上表達的免疫球蛋白域超家族黏附分子，可在炎癥過程中介導白細胞-內皮相互作用和跨內皮遷移。Lee等[28]在臺灣社區居民中發現，sICAM-1的水平升高與衰弱顯著相關。這表明，白細胞遷移和炎癥反應級聯激活可能是衰弱的病理機制之一。

4.5 高級糖基化終產物受體(RAGE) RAGE也被認為是有潛力的生物標記物。RAGE是免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白，可以通過結合糖基化終產物、S100蛋白等多種與損傷和應激相關的分子而激活，從而引發炎癥反應。一項在歐洲社區居住的老年人中進行的前瞻性研究FRAILOMIC結果顯示，RAGE是衰弱個體死亡的獨立預測因子， RAGE水平可能對衰弱老年人的預后評估和治療分層有作用[29]。

4.6 其他炎癥標記物 一項在中國漢族老年住院病人中進行的回顧性研究中，降鈣素原(PCT)也被證實與無感染的老年住院病人的衰弱相關[30]。另外，英國衰老縱向研究也發現CRP與衰弱有關[31]。然而，一項meta分析卻發現，少數已完成的縱向研究并未觀察到衰弱與血清CRP之間的關系[11]。因此，衰弱與上述炎癥生物標記物之間的關聯還需要更多縱向研究來證實。

5 目前研究中的問題

5.1 不同炎癥標記物的組合 除上述獨立的炎癥因子外，有研究者試圖通過不同炎癥標記物的組合描述衰弱的炎癥特征。Varadhan等[32]開發了一種包含IL-6和可溶性腫瘤壞死因子-α受體1(sTNFR1)在內的炎癥指數評分(inflammatory index score, IIS)，發現其是老年人10年全因死亡率的最佳預測指標。而Marzetti等[33]也在患有衰弱和肌少癥的老年人中確定了核心炎癥特征：CRP升高及髓過氧化物酶(MPO)、IL-8、MCP-1、血小板源性生長因子BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)降低。接下來還有待在衰弱的老年人群中對這些炎性特征進行驗證，以確定他們在衰弱早期診斷中的特異性和靈敏性。

5.2 性別差異 在衰弱相關炎癥標記物的篩選過程中，我們可以觀察到性別差異的存在。例如，Gale等[31]通過英國老齡化縱向研究(English longitudinal study of ageing,ELSA)發現CRP和纖維蛋白原水平可以預測女性的衰弱風險，而與男性的衰弱風險無顯著關聯。Marzetti等[33]應用偏最小二乘判別分析(PLS-DA)的方法識別出的衰弱和肌少癥的炎癥特征也具有性別特異性。因此，未來的研究還應進一步考慮到性別差異，有針對性地尋找性別特異性衰弱標記物，并進一步闡明其中的潛在機制。

6 小結

衰弱綜合征是老年人群中公認的健康問題，其早期診斷意義重大。炎癥標記物的檢測對于衰弱老年人的識別和評估非常重要，并且在臨床中可行，因此具有研究價值。然而，上文提及的炎癥標記物并非衰弱特異的，在其他急慢性疾病中也存在，因此它們只能證明炎癥機制在衰弱中發揮了重要作用，而不能作為理想的衰弱診斷標記。此外，衰弱綜合征固有的復雜性意味著不能應用單一的標記物來識別和評估衰弱。不同生物標記物的組合相比于單一標記物具有更高的臨床價值。所以我們應專注于衰弱生物標記物組合的開發，從而更全面地描述衰弱人群的炎癥特征，以進一步幫助醫療及養老等行業早期診斷和干預衰弱，最終實現老年人在社區中長期獨立生存的目標。