艾司洛爾治療膿毒性休克有效性及安全性的Meta分析*

歐明春，朱潔云，吉 攀，李紅園，何翠影，張劍鋒，龐杰龍△

1.廣西壯族自治區百色市人民醫院藥學部，廣西百色 533000；2.廣西醫科大學第二附屬醫院急診科，廣西南寧 530007

膿毒癥是由感染引起的宿主反應失調導致的危及生命的全身炎性反應[1-3]。全球每年膿毒癥患病人數超過3 000萬，每年以9%～13%的速度增長，病死率為33%～35%[4-6]。膿毒癥合并嚴重的循環和代謝功能紊亂時則發展為膿毒性休克，其病死率大于40%[1]，是危重癥患者的主要死因之一。膿毒性休克患者一般具有持續性心率加快與頑固性低血壓的特點，心率過快可增加心肌耗氧量，且心臟舒張期縮短導致冠狀動脈供血不足等，均可導致心肌受損，影響預后[7]。臨床研究表明，靜息心率是心臟病患者或無心臟病患者全因死亡風險的獨立危險因素[8-9]，因此降低心率具有重要的臨床意義[10]。目前，臨床上常用的降心率的藥物主要為β-受體阻滯劑，且有研究表明β1-受體阻滯劑可以抑制膿毒癥大鼠的心肌炎性反應，減輕膿毒癥心肌損傷[11]，但因β-受體阻滯劑內在的負性肌力及對血流動力學的影響，使其在膿毒性休克上的應用備受爭議[12]。

艾司洛爾是一種超短效的β1-受體阻滯劑，其具有起效快、半衰期短、高選擇性的特點，停藥10～20 min藥效即消失，在體內無蓄積，故適用于重癥患者[7]。近年來國內外已有眾多文獻報道了艾司洛爾能夠改善膿毒癥或膿毒性休克患者的預后，但單個臨床研究樣本量較小、納入標準和干預時間等因素不統一，且報道的結果也不完全一致。雖然近年來也有Meta分析結果表明艾司洛爾能夠降低膿毒癥或膿毒性休克患者的病死率，同時不影響血流動力學[13-14]，但先前的 Meta分析納入研究較少，且納入研究的對象未限定為膿毒性休克患者。因此，本研究通過Meta分析的方法來評價艾司洛爾治療膿毒性休克的療效和安全性，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 納入研究的研究類型為隨機對照試驗(RCT)。

1.1.3干預措施 對照組給予液體復蘇、營養支持、抗感染等常規膿毒性休克的治療，或在常規治療基礎上加用安慰劑；試驗組在常規治療基礎上加用艾司洛爾，療程≥1周。

1.1.4結局指標 (1)28 d病死率；(2)心率、MAP、中心靜脈壓(CVP)、乳酸，由干預前和干預后的數值計算出干預前后的差值進行分析。

1.1.5排除標準 (1)非中、英文的文獻；(2)同一項研究數據重復發表的文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索EMbase、中國知網(CNKI)、Cochrane圖書館、PubMed、萬方數據知識服務平臺和維普網(VIP)數據庫從建庫至2020年4月有關艾司洛爾治療膿毒性休克的RCT。同時采用網上數據庫檢索和手工檢索，并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。檢索策略根據不同數據庫特點進行調整。英文檢索詞：Esmolol、Septic、Septic shock；中文檢索詞：艾司洛爾、休克、膿毒癥等。

1.3文獻篩選與數據提取 由2名研究員獨立進行文獻篩選和數據提取并交叉核對。如有爭議，則通過與第三方協調解決。資料提取內容包括(1)納入研究的基本信息：第一作者及發表時間、樣本量、年齡；(2)干預措施：藥物類型、劑量、干預時間、用法；(3)結局指標：病死率、心率、MAP、CVP、乳酸等；(4)偏倚風險評價相關因素。

1.4納入研究的偏倚風險評價 采用Cochrane5.1.0版手冊推薦的RCT風險偏倚評估工具對納入的研究進行偏倚風險評估，由2名研究者獨立進行評估并對結果進行交叉核對。

1.5統計學處理 采用STATA12.0軟件進行Meta分析。分類變量采用風險比(RR)為分析統計量；連續型變量采用加權均值差(WMD)為分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用亞組分析或敏感性分析探索異質性來源，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析。結合漏斗圖和Begg檢驗判斷是否存在發表偏倚，Meta分析的檢驗水準設為α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

到了畫圣林白軒這里，難倒是不難，就是花時間，三人由林師父領著，一張一張去看他由世間搜羅來的歷代名畫，由名畫中挑出他的師父吳道子的大作，之后又由之前，他課上常常演習的“畫山”、“畫水”、“畫風”中，演繹掌法，這道題跟雨鸞的自創劍法好像，一定是他們夫妻在枕邊商量好的吧！袁安擬風，創的一招掌法名叫“春風狂似虎”，李離依照“畫水”走了一路“波瀾掌”，上官星雨只好去想“畫山”，苦思半天，也只比畫出一招“看山不是山”，白軒說：“星雨你這一掌，恐怕也只能拍死一只蚊子。”星雨心里想，雞舌香師父，你這碧水滔天、水月無間，遠水近山均老矣，不改眉眼盈盈的，我就是在學您老人家的那股子黏糊勁啊！

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 根據檢索詞初步檢索出相關文獻381篇，經逐層篩選后，最終納入12項RCT[7,15-25]，包括1 018例膿毒性休克患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

注：*各個數據庫檢出文獻數量具體為PubMed 60篇、Cochrane圖書館27篇、EMbase 105篇、CNKI 53篇、萬方數據知識服務平臺70篇、VIP 66篇。

2.2納入研究的基本特征 見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的偏倚風險評估 納入研究的偏倚風險評價結果詳見表2。

2.4Meta分析結果

2.4.128 d病死率 共納入8項RCT[15-22]，包括700例膿毒性休克患者。各研究間無異質性(I2=0.0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：與對照組相比，試驗組的28 d病死率更低，差異具有統計學意義(RR=0.76，95%CI：0.63～0.92，P<0.001)，見表3。

2.4.2心率 共納入10項RCT[7,16-21,23-25]，包括730例患者。各研究間有異質性(I2=88%)，隨機效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組的心率降低幅度更顯著，其差異有統計學意義(WMD=-19.67，95%CI：-25.10～-14.23)，P<0.001)，見表3。

2.4.3MAP 共納入9項RCT[7,17-21,23-25]，包括630例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組患者的MAP更高，其差異有統計學意義(WMD=0.64，95%CI：0.10～1.18，P=0.021)，見表3。

2.4.4CVP 共納入6項RCT[17,19-21,24-25]，包括393例患者。納入研究的異質性較大(68.6%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：與對照組相比，試驗組患者的CVP更低，但差異無統計學意義(WMD=-0.42，95%CI：-1.14～0.30，P=0.254)，見表3。

2.4.5乳酸 共納入5項RCT[17,18,20,24,25]，包括293例膿毒性休克患者。隨機效應模型(I2=58.5%)Meta分析結果顯示：試驗組較對照組有更低的乳酸值，差異具有統計學意義(WMD=-0.87，95%CI：-1.45～-0.30，P=0.003)，見表3。

2.4.6敏感性分析 針對以不同方式治療膿毒性休克的試驗組與對照組的心率比較的Meta分析進行敏感性分析，依次剔除每項研究后重新合并統計量，結果均未發生方向性改變，提示結果較穩定。剔除劉歡等[16]和楊圣強等[25]2項研究后異質性由88%降至24%，說明此2項研究是主要的異質性來源。見圖2。

圖2 針對試驗組與對照組治療膿毒性休克的心率比較的Meta分析中的敏感性分析

2.5發表偏倚 試驗組與對照組心率比較的Meta分析納入研究最多，且該結果異質性較大，故針對該指標繪制漏斗圖，結果顯示，各研究點左右分布對稱性欠佳，Begg′s檢驗P=0.040，提示可能存在發表偏倚。見圖3。

圖3 針對試驗組與對照組治療膿毒性休克的心率比較的Meta分析的漏斗圖

3 討 論

膿毒癥是機體感染后導致的全身炎性反應，引起患者循環和器官功能紊亂，如不及早發現并及時治療，可導致休克、多器官功能衰竭，其中心臟受累最常見，膿毒癥心肌損傷的發病率高達64%[6,26]。雖然早期液體復蘇和應用血管升壓藥是膿毒性休克的一線治療，但過多的液體負荷會導致毛細血管通透性增加和左心室舒張功能障礙[13]；且盡管足夠的液體復蘇及使用升壓藥后，仍有20%的膿毒性休克患者循環不穩定，表現為心室率持續增加及心臟標志物水平升高，這表明可能存在膿毒癥相關性心功能不全[27-28]。

膿毒癥相關的心功能不全主要與長期接觸兒茶酚胺和β-受體過度激活有關。膿毒癥及膿毒性休克時交感神經過度激活，機體會產生并釋放出大量的兒茶酚胺類激素，再加上治療需要外源性補充β-腎上腺素的雙重作用，可使機體持續心動過速，心肌氧耗增加，從而引發心肌勞損，嚴重者可致心肌細胞鈣超載、壞死等。快速心室率也是對兒茶酚胺暴露的直接反應，心室率>95次/分可能導致冠狀動脈供血不足造成心肌缺血加重心肌損傷[13]。研究表明，雖然短期β-腎上腺素刺激可增加心肌收縮力和心室率，但同時也增加心肌耗氧量，并可以直接損傷心肌細胞；長期過度刺激則可導致心肌能量供應失衡，特別是在循環系統紊亂的情況下，心肌細胞代謝被迫改變，以減少能量需求，導致“冬眠細胞”的出現，使心功能受到抑制[29-30]。

眾所周知，β-受體阻滯劑可以抑制交感神經活性、減慢心率、減少心肌耗氧，也能降低慢性心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病的病死率[31]。2013年MORELLI等[32]的研究表明，艾司洛爾可以降低膿毒性休克患者的心率，降低病死率，改善預后；2016年DU等[10]的研究也表明，艾司洛爾可使膿毒性休克患者的每搏輸出量增加、降低心率，同時不影響組織灌注；2019年楊春等[17]的研究表明，艾司洛爾能夠改善膿毒性休克患者的心功能，但對循環、組織灌注及病死率方面無明顯影響。2017年LIU等[33]的Meta分析納入5項RCT包括457例膿毒癥或膿毒性休克患者，結果表明，艾司洛爾可以降低心率、提高生存率，對血流動力學無影響。近期的一項納入6項RCT共363例膿毒癥或膿毒性休克患者的Meta分析結果表明，艾司洛爾能夠控制心室率、降低28 d病死率，同時對組織灌注無明顯不良影響[13]。從上述研究結果可以得出，艾司洛爾可以降低膿毒癥或膿毒性休克患者的心率，但對于循環、組織灌注及病死率方面的影響仍是有爭議的。本次Meta分析納入12項RCT，共計1 018例膿毒性休克患者，結果表明，艾司洛爾能夠降低28 d病死率，降低心率，且對血流動力學無明顯影響。

艾司洛爾能夠降低膿毒性休克患者的病死率，改善預后的機制：艾司洛爾是一種超短效、高選擇性的β1-受體阻滯劑，可以緩解機體高分解代謝狀態，降低炎癥因子的產生和釋放從而起到抗炎的作用，有效減少患者血管內皮及心肌細胞損傷，在降低心率的同時也能減少心肌耗氧以達到保護心臟的目的[14]。同時其具有起效快、半衰期短，停藥后藥效消失快的特點，可根據血流動力學隨時調整用藥，避免引起低血壓。乳酸為細胞無氧糖代謝的產物，與組織氧合有關，可反映組織灌注情況[34]。本研究結果表明，與對照組相比，艾司洛爾更能降低患者的乳酸水平，說明艾司洛爾不影響患者的組織灌注情況。有研究也表明，β1-受體阻滯劑并不增加膿毒癥患者的組織氧消耗，也不影響肝臟、下肢及外周血管的血流，即可維持組織灌注[35]，這與本研究結果基本一致。

本研究的局限性：(1)納入研究的數量較少，且多數研究未描述是否使用分配隱藏和盲法等，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚；(2)本研究只納入中、英文文獻，未對其他語種及灰色文獻進行檢索，有可能存在語言偏倚、發表偏倚等；(3)納入的RCT樣本量較小，檢驗效能可能不足；(4)患者納入標準、基礎病因和干預時間并不統一，但結局指標比較分散，每個結局指標涉及的研究數較少，不能對各個結局指標均進行亞組分析和敏感性分析，未能找到全部異質性來源，這些都將影響Meta分析的準確性。

綜上所述，當前證據表明，艾司洛爾能夠降低膿毒性休克患者的28 d病死率，降低心率，且對血流動力學無明顯影響。受納入研究的質量和數量的影響，上述結論仍需更多高質量的研究予以證實。