D-二聚體在未治卵巢癌患者深靜脈血栓發生診斷中的價值*

梁凌云，趙駿達，林 琳

新疆醫科大學第一附屬醫院婦科,新疆烏魯木齊 830054

卵巢癌患者很多都伴有大量的腹水或大包塊，壓迫下腔靜脈或盆腔靜脈,導致下肢靜脈回流受阻，有將近20%的卵巢癌患者發生深靜脈血栓[1-2]。無癥狀性深靜脈血栓在臨床治療中可能會進展或表現出臨床癥狀，包括下肢水腫、肺栓塞等，其中嚴重的急性肺栓塞是癌癥患者的首要死因[3-4]。因此在卵巢癌治療前準確判斷是否發生深靜脈血栓非常重要。血漿D-二聚體(DD)檢測是篩查靜脈血栓形成的常用方法[5]，但是臨床上至今對于DD診斷卵巢癌深靜脈血栓發生的標準沒有定論，據此，本文將探討DD在診斷臨床干預治療前卵巢癌患者深靜脈血栓發生的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2019年3月在新疆醫科大學第一附屬醫院經手術或病理診斷的卵巢癌患者110例，研究對象中位年齡53歲；按FIGO分期2014進行分類，研究對象中卵巢癌Ⅰ期26例(23.6%)，Ⅱ期7例(6.4%)，Ⅲ期56例(50.9%)，Ⅳ期21例(19.1%)。

1.2方法

1.2.1影像學檢查 于卵巢癌臨床干預治療前，所有患者進行婦科B超、雙下肢血管B超及肺部血管造影(CTA)檢查。(1)采用婦科超聲診斷儀(三星H60)檢查子宮、雙側附件及盆腔情況。(2)采用肢體血管超聲診斷儀(Aixplorer,法國)檢測下肢動、靜脈血栓形成情況。周圍型血管包括脛前動、靜脈，脛后動、靜脈，腓動、靜脈，腘動、靜脈；中心型血管包括股淺動、靜脈，股總動、靜脈。以觀察到下肢深靜脈血栓形成判定為陽性。(3)采用肺CTA檢查儀器(GE，Light Speed VCT)檢查肺栓塞情況，以發現肺部血管栓塞判斷為陽性。CTA造影劑選用碘海醇注射液(上海通用電氣藥業,35 g/100 mL)，用法為1.0～1.5 mL/kg。

1.2.2血液指標檢測 于卵巢癌患者臨床干預治療前，檢測所有患者血清卵巢腫瘤標志物糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)，以及血漿D-二聚體(DD)水平。血清CA125和HE4檢測采用化學發光分析儀定量檢測，以CA125水平>47 U/mL，HE4水平>70 pmol/L判定結果為陽性。血漿DD水平檢測采用免疫比濁定量法，檢測儀器型號為IL公司生產的ACL-TOP，以血漿DD水平>280 ng/mL判定結果為陽性，篩查血栓形成高風險人群。上述檢測過程及結果判讀均嚴格按照操作說明書進行。

1.3統計學處理 采用SPSS19.0軟件進行數據分析。計量資料符合偏態分布，用中位數和四分位數[M(Q1～Q3)]表示,組間比較采用非參數檢驗Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。診斷效率通過繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)并根據約登指數判斷。

2 結 果

2.1未治卵巢癌患者深靜脈血栓發生情況 在110例卵巢癌患者中，15.5%(17例)發生了下肢深靜脈血栓，其中周圍型靜脈血栓形成10例，中心型靜脈血栓形成4例，混合型靜脈血栓形成3例，肺栓塞8例。下肢深靜脈血栓合并肺栓塞的比例為47.1%(8/17)，其中中心型及混合型靜脈血栓形成合并肺栓塞的比例為71.4%，周圍型靜脈血栓形成合并肺栓塞的比例為28.6%，兩者比較差異有統計學意義(P<0.05)。其中15例深靜脈血栓形成患者無明顯臨床癥狀，2例患者發生患側下肢水腫，所有肺栓塞患者均未出現明顯呼吸困難癥狀。

2.2未治卵巢癌深靜脈血栓形成患者檢測指標情況 在110例卵巢癌患者中，83.6%(92/110)的患者血漿DD水平升高，81.8%(90/110)的患者血清CA125水平升高，70.9%(78/110)的患者血清HE4水平升高。17例卵巢癌深靜脈血栓患者年齡為51(48～65)歲，FIGO分期Ⅰ期1例、Ⅲ期8例、Ⅳ期8例。17例患者均出現血漿DD水平明顯升高、血清CA125水平升高，76.5%(13/17)的患者血清HE4水平升高(HE4>70 U/mL)；94.1%(16/17)的患者為晚期卵巢癌(Ⅲ/Ⅳ期)。110例未治卵巢癌患者中深靜脈血栓形成組與深靜脈血栓未形成組間CA125、HE4、DD水平比較，結果兩組間血漿DD水平差異有統計學意義(P<0.001)，血清CA125和HE4水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 未治卵巢癌發生和不發生深靜脈血栓的檢測結果比較[M(Q1～Q3)]

2.3各檢測指標診斷未治卵巢癌患者深靜脈血栓發生的效率 圖1顯示了不同檢測指標診斷未治卵巢癌深靜脈血栓發生的ROC曲線，其中血漿DD的曲線下面積為0.868(95%CI：0.777～0.960)，血清CA125的曲線下面積為0.557(95%CI：0.424～0.690),血清HE4的曲線下面積為0.563(95%CI：0.411～0.714)。CA125和HE4對于診斷深靜脈血栓的發生均無統計學意義(P>0.05)；而血漿DD檢測有統計學意義(P<0.001)。DD診斷未治卵巢癌深靜脈血栓發生的約登指數為0.598，其截斷值為1 894.0 ng/mL，靈敏度為70.6%，特異度為89.2%，陽性預測值54.5%，陰性預測值94.3%。

圖1 不同檢測指標診斷未治卵巢癌深靜脈血栓發生的ROC曲線分析

3 討 論

本文選擇110例臨床干預治療前的卵巢癌患者為研究對象，用血漿DD水平檢測篩查靜脈血栓形成情況，以血管超聲檢查及肺部CTA檢查作為確診方法。研究期間，納入的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者77例，Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌患者33例，以晚期卵巢癌居多；在所有研究對象中，83.6%的患者血漿DD水平升高，81.8%的患者血清CA125水平升高，70.9%的患者血清HE4水平升高；提示上述3個檢測指標對于卵巢癌的診斷具有重要意義。文獻報道血清CA125、HE4檢測聯合血漿DD檢測可明顯提高卵巢癌的診斷水平，是篩查卵巢癌及評估卵巢癌復發及預后的優選標志物[6]。但血漿DD作為篩查血栓形成的指標，也被認為是評估卵巢癌復發的獨立危險因素[7]。

研究顯示，惡性腫瘤患者血液處于高凝狀態，可能與腫瘤組織釋放組織因子促凝有關[8]。在臨床干預治療前，本研究得出初治卵巢癌深靜脈血栓發生的概率為15.5%，略低于KAWAGUCHI等[9]報道的16%～25%。文中17例深靜脈血栓形成患者中，88.2%的患者無明顯臨床癥狀，與EBINA等[10]報道的84.4%相近，提示未治卵巢癌患者中無癥狀性深靜脈血栓形成的比例較高。由于下肢深靜脈血栓在活動后可發生栓子脫落導致急性肺栓塞，進展為大面積肺栓塞致死率高，故臨床上對可疑卵巢癌患者，應積極做好無癥狀下肢性靜脈血栓的篩查工作。文中下肢深靜脈血栓形成合并肺栓塞發生的概率為47.1%，與李文智等[11]報道的50.1%接近，具有較高的發生率；且中心型及混合型下肢深靜脈血栓并發肺栓塞的概率明顯高于周圍型下肢深靜脈血栓，臨床上更應警惕下肢中心型靜脈血栓的發生。

DD作為凝血-纖溶動態平衡中交聯纖維蛋白特異性降解產物，是篩查血栓形成的有效指標，尤其在血栓排除性診斷中的應用價值較高[5]。國外有研究報道，血漿DD檢測深靜脈血栓形成的靈敏度和陰性預測值為80%～100%，特異度和陽性預測值為20%～60%[12]。國內有研究報道，血漿DD診斷下肢深靜脈血栓形成的靈敏度及陰性預測值均為100.0%,特異度和陽性預測值分別為46.9%和89.0%，均略高于國外報道，可能跟研究人群差異有一定關系[13]。總體上，血漿DD篩查深靜脈血栓形成的特異度和陽性預測值偏低，與其水平升高也與感染、妊娠等其他情況有關[14]，因此臨床上應選取適當的DD截斷值篩查深靜脈血栓形成。

卵巢癌患者是下肢深靜脈血栓形成的高危人群[15]，CA125和HE4與血栓特異性指標DD在卵巢癌的診斷中均具有重要作用，但CA125和HE4在診斷未經臨床干預的卵巢癌并發靜脈血栓時，是否仍同血漿DD一樣具有臨床意義，是本研究探討的問題。因此，本研究對比了未治卵巢癌深靜脈血栓形成組和非深靜脈血栓形成組CA125、HE4、DD水平差異，結果血漿DD水平在兩組間差異有統計學意義(P<0.001)；血清CA125和HE4水平差異無統計學意義(P>0.05)。用ROC曲線分析CA125、HE4、DD診斷未治卵巢癌深靜脈血栓形成的效率，結果徹底剔除卵巢腫瘤標記物CA125和HE4，納入血漿DD作進一步分析。在ROC曲線分析中，本研究得出血漿DD在取截斷值水平為1 894.0 ng/mL時，得到最佳的診斷效率，此時其診斷未治卵巢癌深靜脈血栓形成的靈敏度為70.6%，特異度為89.2%，陽性預測值54.5%，陰性預測值94.3%。

血漿DD水平檢測是一種簡單、靈活、有效的血栓篩查手段，但針對不同的患者，可能篩查標準存在一定的差異。對于無癥狀的卵巢癌深靜脈血栓形成患者，本研究得出最佳的血漿DD篩查截斷值低于本院的血栓形成危急值標準(2 000 ng/mL)[14]。卵巢癌患者是下肢深靜脈血栓形成的高危人群，且無癥狀性深靜脈血栓的發生概率較高，故對于初診的卵巢癌患者，血漿DD檢測應同卵巢腫瘤標志物一樣作為常規篩查手段，并適當降低血栓陽性篩查標準。另外，本研究在觀察17例深靜脈血栓形成患者的相關數據時發現，血漿DD水平與下肢深靜脈血栓發生的嚴重程度并無一致性關系[10]，因此建議臨床上聯合血漿DD檢測和下肢血管超聲檢查，篩查卵巢癌無癥狀性深靜脈血栓的發生，對陽性結果患者應及時采取抗凝措施或延遲婦科手術或化療治療，避免病情進展。