新疆地區12 874例外周血染色體核型回顧性分析

魏 潔，阿不都熱衣木·肉孜，余 珍，劉 璇，阿麗婭·吐爾干，代文成

新疆維吾爾自治區婦幼保健院產前診斷中心，新疆烏魯木齊 830000

人類有23對即46條染色體，當染色體的數目或結構發生改變時，將導致智力低下、先天畸形或稽留流產、不孕不育等問題。本文回顧性分析新疆地區12 874例遺傳咨詢者的染色體核型結果，統計分析遺傳咨詢者染色體異常的類型和發生概率，探討染色體核型與臨床表型的關系。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2014年1月至2019年12月來本院遺傳門診、兒科門診、優生優育門診、婦科門診就診的12 874例遺傳咨詢者為研究對象，就診人群主要為智力低下、先天畸形的嬰幼兒等未成年人(≤18歲)和有1次以上稽留流產史、不孕不育、不良孕產史的成年人(>18歲)。

1.2方法 采集遺傳咨詢者靜脈血2 mL于肝素抗凝管,將外周血 0.5 mL接種于無菌RPMI-1640培養基(廣州市達暉生物技術有限公司)，搖勻后37 ℃培養72 h，常規收獲制片G顯帶。每例計數30個中期分裂象，分析5個核型，如疑為嵌合體或異常核型，計數細胞至少增加至50個，計算嵌合比例。染色體分析儀為 Leica GSL120染色體全自動掃描分析系統。

2 結 果

12 874例遺傳咨詢者共檢出異常核型708例，檢出率為5.50%(708/12 874)。其中常染色體數目異常86例，占異常核型的12.15%(86/708)；性染色體數目異常 93 例，占異常核型的13.14%(93/708)，其中特納綜合征61例，XXX綜合征18例，克氏綜合征11例，超雄綜合征3例；常染色體結構異常的 97 例，占異常核型的13.70%(97/708)，其中羅氏易位25例，平衡易位62例，倒位(除倒位多態)10例；衍生染色體4例，標記染色體7例；染色體多態414例，占異常核型的58.47%(414/708);另見缺失和不確定核型各2例，其他為X染色體等臂、插入及性反轉各1例。異常染色體核型比例及分布見表1，具體異常核型見表2。

表1 異常染色體核型比例、總比例及在未成年人和成年人中的分布

表2 708例異常染色體分類及核型情況

3 討 論

本研究異常核型檢出率為5.50%，明顯低于本中心此前曾報道的異常核型檢出率(20.4%[1]和13.5%[2])，這可能與近幾年新疆地區廣泛開展優生宣傳和唐氏篩查、無創產前篩查以及產前診斷等工作密切相關，相對減少了染色體異常患兒的出生。

3.1常染色體數目異常與智力障礙、發育異常 唐氏綜合征又稱21-三體綜合征，是人類最常見、最早被確認的染色體病，主要的臨床癥狀包括智力低下，特殊面容，以及一系列的健康問題，如心臟缺陷和甲狀腺功能異常伴營養失衡所導致的肥胖、高膽固醇血癥及維生素礦物質的缺乏[3]。本次統計的21-三體綜合征共83例，占檢測人數的0.64%，高于新生兒發病率(1/600～1/800)[4]。這可能與新疆人群的飲食習慣相關，普遍認為孕期葉酸攝入偏少是生育21-三體綜合征患兒的一個重要原因[5]。

18-三體綜合征(Edward 綜合征)，新生兒發病率約1/4 000～1/5 000,女嬰多于男嬰，由于整條染色體的增加，造成關鍵基因的劑量失衡而破壞或干擾胚胎的正常發育，大部分會在懷孕的早期流產，少數病例可以存活到出生，但30%死于生后第1個月，50%死于第2個月，存活1年以上者少于10%，平均壽命70 d，幸存者生長發育遲緩，并合并嚴重畸形，影響生活質量。這與本次統計的3例18-三體綜合征女性患兒后期隨訪均夭折情況相符。

3.2性染色體數目異常與不孕不育、青春期第二性征異常 此次統計得出93例性染色體數目異?；颊撸渑R床表型為身材矮小、復發性流產、不良孕產史、不孕不育癥、原發閉經、無精子癥等，符合性染色體異常表型[6]。特納綜合征,又稱先天性卵巢發育不全綜合征，妊娠99%會流產，能出生的患兒一般不伴嚴重畸形，臨床癥狀包括身材矮小，性征發育不良，頸璞，肘外翻，以及一些內分泌的異常，部分患者可能存在軀體異常如心臟畸形、腎臟異常等[7-8]。特納綜合征女孩的表現差異很大，很難對預后做出準確的預測，一般建議在青春期應用性激素進行干預，增加身高、改善第二性征，多數特納綜合征患者是不孕的，這與本次統計的61例特納綜合征咨詢者的臨床表型相符，1例新生兒水腫，4例青春期女孩第二性征異常，其余為已婚女性不孕癥或有不良孕產史。

XXX綜合征患者身高略高于正常女性，發育正常，但智力低下，部分患者精神異常，可生育且得到染色體正常的嬰兒，在家系中一般為散發，少數存在低生育或無生育能力[9]，在女性新生兒中，XXX綜合征發病率為1/1 000，在女性精神病患者中，發病率較高為4/1 000，本次統計18例XXX綜合征患者中4例為純合47,XXX,14例為低比例47,XXX/46,XX嵌合，除1例純合47,XXX為不孕癥外，其余為孕期羊水穿刺同時檢測父母染色體核型發現母親核型異常。11例克氏綜合征均為無精子癥患者，因不育就診。3例超雄綜合征患者中1例為發育遲緩，其余2例為妻子懷孕待查丈夫染色體核型，本癥產生的主要原因為精子形成過程中在第二次減數分裂時Y染色體不分離，再與正常卵子受精形成47,XYY的結果，該類型患者一般可生育，本次統計發現發育遲緩的幼兒1例，可能還存在其他微小染色體的異常，因外周血染色體核型分析分辨率為5～10 Mb,故需進一步進行分子診斷。

3.3常染色體結構異常與反復流產 染色體異常攜帶者是指表型正常的平衡的染色體結構重排者，分為易位和倒位，主要的臨床表現是婚后引起不孕不育、流產、死產、新生兒死亡、新生兒畸形等；在不孕不育和流產夫婦中，染色體異常攜帶者占3%～6%[3]。本次統計染色體異常攜帶者共計97例，分別為羅氏易位25例，平衡易位62例，倒位10例。羅氏易位分為同源羅氏易位和非同源羅氏易位，同源羅氏易位患者只能形成單體型和三體型配子；而非同源羅氏易位患者可以形成6種配子，后代只有1種可以發育為正常個體，1種為親代類似的羅氏易位攜帶者，其余4種為染色體異?；颊呋蛄鳟a胚胎。羅氏易位患者中23例因稽留流產史和唐氏兒分娩史就診，2例因胎兒染色體異常進行父母外周血染色體檢查。12例為rob(13;14)(q10;q10)的羅氏易位攜帶者，占羅氏易位患者的48.00%，這與文獻報道的66.67%[10]接近。

染色體平衡易位患者因為沒有遺傳物質的丟失，一般沒有臨床表型，但可以引起反復流產、不孕不育[11]。本次統計平衡易位患者25例有反復流產史，17例為孕期胎兒核型異常而檢測出母親或父親核型異常，18例為不孕癥患者，1例為2歲智障女童，1例隱睪癥。染色體倒位分為臂間倒位和臂內倒位，根據減數分裂同源染色體配對規律，倒位染色體將形成倒位圈，產生4種配子，1種正常，1種為倒位攜帶，其余2種為部分重復和缺失的染色體(臂內倒位染色體形成的配子為無著絲?；螂p著絲粒)。一般來說，倒位片段越小，形成的重復缺失片段會越大，其配子和合子形成胚胎的機會越小，婚后引起不孕不育、早期流產、死產的比例越高；倒位片段越大，形成重復缺失片段會越小，其配子和合子正常發育可能性越大，則娩出畸形胎兒危險性越高；10例倒位患者，分別為孕期胎兒異常檢測父母核型4例、流產史2例、不孕不育4例。因此對于有不良孕產史、反復流產、不孕不育、新生兒畸形或死亡史的夫婦，臨床醫生應警惕雙親之一可能是染色體異常攜帶者，應行夫妻外周血染色體檢查，對于夫妻之一為染色體異常攜帶者，下次妊娠須進行產前診斷。

3.4其他染色體異常 本次統計還發現一些不常見的染色體異常，3例衍生染色體患兒，均為發育遲緩就診，1例成年女性為性染色體的衍生染色體，因不孕就診，衍生染色體存在染色體缺失重復，因涉及染色體不同而表型各異；7例標記染色體和2例不確定核型染色體的患者，女性以不孕或不良孕產史就診，男性以無精子癥或不育癥就診，70%的標記染色體為新生染色體，30%為家族性遺傳，76%的家族性病例沒有臨床癥狀，而75%的新生病例可能表型異常[12]。因標記染色體是不能被常規顯帶方法分辨或識別，所以表型很難預測；近年來，聯合使用染色體常規G顯帶分析和染色體微陣列分析，可以準確定性衍生染色體、標記染色體、不確定核型染色體的來源，對表型可以有大概的預測。

綜上所述，對遺傳咨詢者進行外周血染色體核型分析，可以幫助查明病因，指導育齡夫婦下次生育，減少染色體病患兒的出生，提高總體人口質量。