放射性肺炎的診療研究進展

呂夢宇 裘關關 裘淼 熊中奎

[摘要] 放射性肺炎是胸部腫瘤放療常見的嚴重并發癥，雖然放療技術有了革命性的提高，但放射性肺炎的發生率仍不低，嚴重者將危及生命。放射性肺炎一旦發展至放射性肺纖維化將不可逆轉，故預防放射性肺炎的發生尤為重要。放射性肺炎的臨床表現主要為呼吸困難、咳嗽、發熱及肺衰竭，常用糖皮質激素及抗生素治療。隨著放療技術的不斷發展，放射性肺炎日漸受到重視。本文著重介紹放射性肺炎的診斷、防治手段及相關最新研究進展。

[關鍵詞] 放射性肺炎;放療;抗腫瘤;防治;綜述

[中圖分類號] R563.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）06-0187-06

Advances in diagnosis and treatment of radiation pneumonia

LYU Mengyu1? ?QIU Guanguan1? ?QIU Miao2? ?XIONG Zhongkui2

1.Department of Pharmacy， Shaoxing Second Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing? ?312000， China; 2.Department of Tumor Radiotherapy， Shaoxing Second Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Radiation pneumonia is a common serious complication of chest tumor radiotherapy. Although the radiotherapy technology has a revolutionary improvement， the incidence of radiation pneumonia is still not low， and severe cases will be life-threatening. Radiation pneumonia will be irreversible once it develops into radiation pulmonary fibrosis， so preventing radiation pneumonitis is particularly important. The main clinical manifestations of radiation pneumonia are dyspnea， cough， fever and lung failure. Glucocorticoids and antibiotics are commonly used in treatment. With the continuous development of radiotherapy technology， radiation pneumonitis has been paid more and more attention. This article focuses on the diagnosis， prevention and treatment of radiation pneumonitis and the latest research progress.

[Key words] Radiation pneumonia; Radiotherapy; Anti-tumor; Prevention and treatment; Review

放射性肺炎（Radiation induced pneumonitis，RP）是因接受放射治療而引起的肺部炎癥，為放射性肺損傷（Radiation induced lung injury）的早期階段。RP是胸部腫瘤放療，特別是肺癌放療最常見的并發癥之一。RP常導致放療中斷，進而影響放療療效或延誤治療，導致患者生活質量下降，嚴重者可危及生命。RP的發生率為5%～36%，由此造成的呼吸衰竭是放射性肺損傷的主要致死原因之一[1]。雖然隨著放療技術的不斷提高及放療靶區的不斷優化，放射性肺損傷的發生率和嚴重程度已明顯下降[2]，但目前其發生率仍無法忽視，且RP一旦發生，將直接影響患者的治療效果和生存質量。目前針對放射性肺纖維化無特效治療方法，故如何防治RP是當前胸部腫瘤放療必須面對的重要課題[3]。

1 RP的發生機制

胸部放療導致的肺損傷可分為兩個階段，早期階段，即RP，發生于放療后6個月以內;晚期階段，即放射性肺纖維化，發生于放療后6個月以后。RP的發生和進展是多種因素相互影響作用的綜合結果。因研究方向的不同，目前關于RP的發生機制存在多種學說。

1.1細胞因子學說

研究認為RP發生的分子機制為放射誘導細胞因子釋放，發生于放射暴露后數日至數周內。第1波細胞因子釋放發生于2周內，第2波開始于放射暴露后6～8周。第2波細胞因子釋放與DNA氧化損傷、ROS/RNS水平提高、缺氧、肺灌注降低及TGF-β1表達水平提高等因素有關[4]。TGF-β1表達水平提高導致成纖維細胞募集，并使之轉變為成肌纖維細胞，形成肺纖維化。肺纖維化導致缺氧，后者誘導促纖維形成因子（Profibrogenic factor）和促血管形成因子（Proangiogenic factor）的釋放。該惡性循環持續進行，最終導致慢性肺病。目前的研究結果顯示，可引起RP的細胞因子還包括腫瘤壞死因子（TNF-α）[5]、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）[6]、白細胞介素-8（IL-8）[7]、白細胞介素-10（IL-10）[8]、巨噬細胞生長因子（MFGF）、血小板衍生因子（PDGF）和纖維連接蛋白（Fibronectin，FN）[9]。

1.2 肺泡細胞受損學說

肺是對放射性最敏感的器官之一，而肺組織中放射敏感性最強的亞單位是肺泡毛細血管復合體（Alveolar-capillary complex）。肺泡上皮由Ⅰ型和Ⅱ型肺泡細胞（Pneumocyte）構成，其中Ⅰ型肺泡細胞覆蓋90%以上的肺泡表面。Ⅰ型肺泡細胞接受放射線后從肺泡剝脫，導致肺泡細胞的修復過程失調。Ⅰ型肺泡細胞的破壞導致某些生長因子和蛋白酶分泌增加及細胞外基質（Extracellular matrix）降解。放射線破壞上皮細胞及內皮細胞，從而使屏障功能受損，上述改變可募集炎癥細胞。正常損傷修復的過程中，炎癥反應逐漸減弱，但是在RP的環境下，炎癥可形成惡性循環（Vicious cycle），受損的Ⅱ型肺泡細胞分泌的前列腺素E2（Prostaglandin E2）水平降低，對可導致肺纖維化的成纖維細胞增殖的抑制作用下降，產生更多的炎癥反應及纖維化[10-11]。

1.3血管內皮細胞損傷學說

RP的發生和進展過程中持續存在肺組織毛細血管內皮細胞損傷甚至凋亡，其損傷的主要表現類型為空泡化。血管內皮細胞放射損傷及損傷后的修復能力不良，或許是后續炎癥反應、纖維化等一系列損傷的關鍵因素。放射致血管內皮細胞受損，導致其分泌的抗凝物質，如前列環素（PGI-2）[12]、血管緊張素轉化酶（ACE）等減少，最終導致纖維溶解能力受到抑制。

1.4自由基學說

放射線照射后，受損的肺組織發生炎癥反應，炎癥遞質刺激肺吞噬細胞釋放氧自由基[13]，其可導致脂質過氧化及FAS介導的凋亡，最終導致肺纖維細胞過度增殖。

1.5 播散性學說

此學說與傳統學有本質區別，即認為RP也可能發生在照射野之外[14]。研究結果顯示，RP由免疫介導產生雙側肺淋巴細胞肺泡炎及局部放射野外的反應，其病理變化為放射電離產生的自由基損傷了細胞膜和細胞核內的DNA，導致細胞功能下降和凋亡。放療后6～9個月，肺的病理改變為逐漸發展的肺泡纖維化，胸膜也因炎癥改變和纖維化而增厚。肺泡纖維化可無癥狀，如伴有感染則產生癥狀，即為RP，但嚴重程度不一。治療后約3個月癥狀可消失，后逐漸轉化為慢性肺纖維化。

1.6 基因學說

目前有研究結果顯示，RP的發生與MTHFR 1298AA基因有密切聯系，攜帶此基因的患者RP發生率超過50%[15]。Yin等[16]的研究結果顯示，在非小細胞肺癌的放療中，VEGF SNPs[-460 T>C（rs833061），634 G>C（rs2010963），+936C>T（rs3025039）]可能對RP的發生有獨立或聯合的作用。

2 RP的預測因子和影響因素

RP的發生與放化療的劑量方案及個體因素有關，相關危險因素影響RP的發生率，檢測合適的實驗室指標及放療劑量等可預測RP發生率和嚴重程度。

2.1 生物學因素

2.1.1 轉化生長因子-β 轉化生長因子-β（Transforming growth factorβ，TGF-β）是一種細胞因子，其能使正常成纖維細胞的表型發生轉化，在和表皮生長因子（EGF）共存的環境下，改變成纖維細胞的生長能力。Fu等[17]的研究結果顯示，在放療完成時血漿TGF-β水平比放療開始前升高較多的患者，有較大概率發生放射性肺損傷。

2.1.2白介素? Chen等[18]的研究結果顯示，發生RP的患者，其血漿IL-6水平明顯高于不發生者，可以將治療前血漿IL-6水平作為RP發生的預測因子。有學者[19]對接受三維適形放療（Rhree-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）的肺癌患者的血漿IL-6、IL-10水平進行分析研究，結果顯示，可將放療開始后14 d的血漿IL-6、IL-10水平聯合作為發生RP的有效預測因子。

2.1.3 肺表面活性物質? 肺表面活性物質是Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌的一種脂蛋白，其中90%以上是磷脂部分，由二棕櫚酰卵磷脂和磷脂酰甘油構成，剩余部分為與脂質特異結合的蛋白質（SP），分布于肺泡液體分子層表面，可降低肺泡表面張力，能維持大小肺泡容量的相對穩定。Sasaki等[20]的研究結果顯示，RP患者中血清SP-A和SP-D水平在放療后3周（30～40 Gy）開始升高，5～6周（50～60 Gy）達到最高水平，而未發生RP的患者中未見類似現象。且SP-D水平比SP-A水平對監測RP更加敏感。

2.2 放射劑量學因素

2.2.1 Vdose? Vdose是指受到一定劑量以上照射的肺體積占全肺總體積的百分數，如V20、V30。照射全肺發生RP的閾值很低，劑量僅為6～8 Gy，但若只照射部分肺組織，RP的閾值劑量一般為20～30 Gy。普遍共識認為，V20<25%時，放療計劃可接受;V20為25%～35%時，需優化治療計劃，以降低V20;V20>35%時，應當放棄治療計劃或重新制定計劃。研究結果顯示，V20≥26%是放療時發生RP的重要危險因素及預測因子[21]。

2.2.2 NTDmean? Dmean是指全肺受照射的平均劑量，全肺受照射的標化平均劑量（NTDmean，normal-izedtotaldose，NTD）即根據DVH圖算出的肺平均生物學劑量。NTDmean是預測RP發生的重要指標，其數值越大，提示RP的發生率越高[22]。

2.2.3 NTCP? 正常組織并發癥概率（Normal tissue complication probability，NTCP）是指正常組織接受一定劑量照射后發生并發癥的概率。根據DVH推算出三維計劃中的NTCP，從生物效應分布的角度評估和比較治療方案，不僅能預測正常組織的放射生物效應，而且可比較不同治療計劃的優劣。有研究結果顯示，NTCP值與RP發生率相關[23]。

2.2.4 肺等效均勻劑量? 王誠等[24]采用VMAT技術進行胸部腫瘤放療，肺等效均勻劑量（α=0.3）能較好區分有無肺炎兩組，建議肺等效均勻劑量限制在510 cGy內，肺等效均勻劑量和常規物理劑量相結合，對非均勻照射條件下RP有一定的臨床預測價值。

2.2.5 肺功能指標? 放療前的肺功能與發生RP的概率相關，若放療前第一秒呼氣量>2 L，則放療后發生RP的概率較低，當患者放療前氧分壓<80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），放療后容易出現嚴重的RP。蔡峰等[25]的研究結果顯示，FEV1平均值和放療前后DLCO平均值的變化與0～Ⅰ級RP相關。

2.2.6 化療? 化療作為腫瘤治療的重要手段，常與放療聯合用以抗腫瘤。化療藥物的應用會降低肺組織的耐受性，導致放射性肺損傷加重。有研究結果顯示，同步放化療或序貫放化療將提高RP的發生率[26]，RP的嚴重程度也可能加重。某些化療藥物，如多西紫杉醇、吉西他濱[27]、阿霉素、博來霉素、環磷酰胺本身具有肺毒性，和放療聯用更容易引發RP，且RP的風險亦增加。但并非所有化療藥物均增加發生RP的風險，有研究結果顯示，順鉑并非RP的危險因素[28]。

2.2.7基礎疾病? 患者個體對放射線耐受性差，肺部合并基礎疾病，如肺炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺氣腫（COPD）[29]，再進行放療均可提升RP的發生率。高齡患者[26]、糖尿病患者[30]均已被證實發生RP的風險明顯高于其他患者。吸煙曾被認為可能會增加發生RP的風險，然而研究結果顯示，吸煙并非RP的危險因素，反而能降低RP的嚴重程度[31]。

3 診斷概述

3.1 臨床表現

RP常與普通的肺炎表現類似，無特異性癥狀，有一定的潛伏期，癥狀可出現于影像學改變之前，RP常發生在放療開始后6個月內[32]。胸部任何腫瘤的放療均有可能引起RP，且病情差異較大，輕者無癥狀，重者可在數天內迅速發展，進而發生呼吸衰竭和肺源性心臟病，危及患者生命。常見的臨床表現為氣促和咳嗽，程度輕重不一，多為干咳，后期可出現痰中帶血。通常情況下，輕度RP無明顯陽性體征，癥狀較重者可在照射區聞及干啰音和胸膜摩擦音，合并感染者為甚。實驗室檢查缺乏特異性，輕度RP無明顯異常，嚴重者可出現白細胞總數降低或升高，超敏CRP、TGF-β、TNF-α、IL-6等均可升高。

3.2 RP分級

RP的嚴重程度分級按照美國腫瘤放射治療協作組織（Radiation therapy oncology group，RTOG）和歐洲腫瘤研究治療組織（European organization for research on treatment of cancer，EORTC）推薦的最新改進急性放射性肺炎RTOG/EORTC診斷分級標準[33]分為0～Ⅳ級：0級：無變化;Ⅰ級：輕度干咳或勞累性呼吸困難;Ⅱ級：持續性咳嗽，需要麻醉性鎮咳劑，輕微活動即出現呼吸困難，但休息時無呼吸困難;Ⅲ級：嚴重咳嗽，麻醉性鎮咳劑無緩解，休息時有呼吸困難，出現急性肺炎的臨床表現或放射影像學改變，需間斷吸氧或激素治療;Ⅳ級：嚴重呼吸困難，需要持續吸氧。

3.3影像學表現

3.3.1 X線表現? 早期RP在X線的表現為照射野內的肺紋理增粗、變模糊，伴有散在斑片狀高密度影，邊界模糊。中期表現為病變區與照射野形態一致的大片密度增高影，其與正常肺組織分界清楚。晚期表現為照射野（病變區）內索條狀、網格狀、大片狀密度增高影，密度不均，邊界清楚，可伴有胸膜增厚，嚴重者縱隔向患側移位[34]。

3.3.2 CT表現? RP的CT表現可分為4型[35]，Ⅰ型：磨砂玻璃型，見于放療結束后4～18周，在照射野內出現片狀、淡薄、均勻的云霧狀模糊影;HRCT可見病灶內多個梅花瓣狀融合的改變，其內可見點狀空泡影，與周圍正常組織界線較清楚。Ⅱ型：補丁實變型，見于放療后25 d至1.3年，特點為超出照射野的實變，密度較高，形態似補丁狀;HRCT可見實變影外有磨玻璃樣改變。Ⅲ型：含氣不全型，見于放療后11周至8年內，在照射野內出現超出肺段及肺葉分布的不典型三角形影，其內見支氣管征，小葉間隔增厚，支氣管的肺泡束及血管束增厚，肺容積變小。Ⅳ型：濃密的纖維化型，見于放療后5.8個月～8年，表現為局灶性機化性肺炎或纖維化;HRCT可見正常組織和照射野之間形成銳利的邊緣，肺容積進一步縮小，胸膜呈瘢痕性改變。

3.3.3 SPECT表現? 近年來，有學者將67 Ga的單光子發射計算機體層攝影（Single-photon emission computed tomography，SPECT）應用于RP的早期診斷[36]。研究結果顯示，患者接受胸部腫瘤放療后，不僅在原發灶和轉移灶會出現67 Ga異常攝取，而且在有放射性肺損傷者的肺組織也出現了67 Ga的攝取增加。

4防治性藥物應用

僅有影像學表現而無癥狀的輕度RP對患者生活多無影響，可自行緩解，無需特殊處理。Ⅱ～Ⅳ級RP需要臨床干預治療，若出現氣促、咳嗽、咳痰，則予對癥治療;合并感染者予相應的抗生素治療。現代醫學對RP的防治在不斷地探索，研究發現許多可應用于防治RP的藥物。

4.1 糖皮質激素

因糖皮質激素具有非特異性抗炎治療作用和抗免疫治療作用，其常被用于治療RP。糖皮質激素可通過收縮肺組織的毛細血管網，減輕肺充血，降低毛細血管的通透性，進而使肺泡內炎癥滲出物減少，緩解肺泡水腫，抑制肺內成纖維母細胞和白細胞的增生和浸潤，最終減輕變態反應。糖皮質激素具有非特異性而高效的抗炎作用，通過減輕滲出使癥狀緩解，并降低后期發生放射性肺纖維化的可能性，還可通過抗過敏、抗休克等減輕RP的癥狀，但同時其也抑制了機體的免疫功能，導致機體對外界病原體的抵抗力下降，容易導致二重感染[37]。RP患者常被發現合并細菌性感染，在使用糖皮質激素的同時，可預防性使用非限制性抗生素;若癥狀較重，如出現發熱、咳膿痰、血象升高時，應在細菌藥敏試驗的指導下使用敏感抗生素;若無禁忌癥，可輔以非甾體類解熱鎮痛藥物，如消炎痛、阿司匹林等，以減輕RP的炎癥反應，從而緩解癥狀[38]。

4.2祛痰藥物

祛痰藥物如氨溴索為黏液溶解劑，對呼吸系統有保護作用，且具有促表面活性物質合成和分泌等作用。氨溴索可稀釋痰液，增加黏膜纖毛清除率，調節表面活性劑水平[39]，通過抗氧化和抗炎活性降低RP對支氣管黏膜的損害。有研究結果顯示，氨溴索可有效降低血漿TGF-β1水平，故可緩解RP的損傷[40]。李由[41]的研究結果顯示，輔助使用氨溴索可提高糖皮質激素及抗生素治療RP的療效。

4.3氨磷汀

氨磷汀是一種正常細胞保護劑，可預防和降低放化療引起的對肺組織的細胞毒性[42]。氨磷汀目前在臨床上使用較為廣泛，不光能保護正常組織，還不影響放化療療效。研究結果顯示，氨磷汀可顯著降低RP的發生率，并保護肺功能[43]。

4.4氟伐他汀

氟伐他汀能夠抑制轉化生長因子TGF-β1的形成[44]，從而抑制肺組織中成纖維細胞的過度增殖，實現RP的防治。研究結果顯示，氟伐他汀能抑制膠原的增加，對RP的治療和預防均有效[45]。

4.5乙酰半胱氨酸

乙酰半胱氨酸為一種含有琉基的化合物，近年來許多文獻和實驗研究結果均顯示，其作為一種抗氧化劑具有干擾和清除自由基、降低炎癥介質及細胞因子、調節基因的表達和信號轉導及免疫調節等作用。曾凡洪等[46]的研究結果顯示，乙酰半胱氨酸能有效減輕放射性肺損傷的臨床癥狀，同時降低血漿TNF-α、IL-6、TNF-β1和超敏CRP水平，故認為乙酰半胱氨酸對于放射性肺損傷有保護作用。輔助使用乙酰半胱氨酸，可提高氨溴索改善肺功能的療效[47]，從而提高治療RP的效果。

4.6胸腺肽

胸腺肽為一種免疫功能調節劑，具有增強免疫力及抗腫瘤的功能，在臨床上廣泛使用于輔助抗腫瘤。有研究結果顯示，胸腺肽治療組的小鼠肺纖維化明顯低于對照組，其可減輕放射引起的急性和晚期肺損傷[48]。

4.7 miR-10a抑制劑

miR-10a為微小RNA（miRNA）家族的成員之一，定位于17號染色體短臂的HOXB4與HOXB5基因之間。miR-10a在許多腫瘤中表達異常，與腫瘤的發生、發展及預后密切相關。最新研究結果顯示，miR-10a的沉默可抑制TGF-β的分泌[49]。因此，倘若能抑制miR-10a的表達，既能達到抗腫瘤的目的，又可在一定程度上防治RP。臨床中如何選擇合適的miR-10a抑制劑，仍在不斷的探索和研究中。

綜上所述，RP的發生為多因素共同影響所致，若發展到放射性肺纖維化階段則不可逆，故RP的處置關鍵在于預防，早發現以便及時防治。合理利用TGF-β1、IL-6等細胞因子及V20對預測RP的發生有重要意義。細胞因子干預性治療、防治藥物的應用、V20的優化均可有效降低RP的發生率。隨著放療技術的不斷革新，防治藥物不斷出現，RP的防治效果必定會逐步提高。

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（收稿日期：2020-07-20）