美沙拉嗪聯合中藥內鏡下治療輕、中度潰瘍性結腸炎的臨床研究

尹平 李煒 楊紅梅 董曼 宋君宇

潰瘍性結腸炎是一種病因尚不明確，以結直腸黏膜連續性、彌漫性炎癥改變為特點的慢性非特異性炎癥性腸病，其病變主要局限于大腸黏膜與黏膜下層，臨床表現為腹瀉、黏液膿血便、腹痛[1]。病情輕重不等，多呈反復發作的慢性病。主要與過敏、精神、自身免疫及感染等因素有關。可發于任何年齡段，尤其以青壯年居多。隨著生活方式和飲食結構改變，潰瘍性結腸炎的臨床發病率逐年上升[2]，已嚴重影響人們的生活質量。因此，尋求更好的治療方法迫在眉睫。目前潰瘍性結腸炎的主要治療藥物包括氨基水楊酸制劑、皮質類固醇激素、免疫抑制劑等，但因其復發率高、不良反應多等問題致療效不甚滿意。西醫對潰瘍性結腸炎病因的認識尚未完全清楚，在治療上也缺乏針對性強的特效藥物，近年來，中醫外治法在治療潰瘍性結腸炎方面凸顯優勢，國內文獻競相報道中藥保留灌腸治療潰瘍性結腸炎的成功經驗。但不論是西藥栓劑或中藥保留灌腸的外治療法，藥物只能作用于直腸、乙狀結腸等遠端的病變部位，而對于較近端的病變，這些藥物無法達到病變部位發揮作用。多數潰瘍性結腸炎的病患部位不僅局限于遠段大腸，近端部位亦常累及。為解決此問題的不足和缺憾，能將藥液作用于結腸所有部位，包括近端結腸(脾曲以近至回盲部，這些部位是肛栓和灌腸不能達到的位置)。本研究團隊以內鏡作為媒介，通過結腸鏡下引導，將美沙拉嗪聯合自配的健脾化濕之中藥復方合劑在內鏡直視下噴注于病灶，使藥物能精準的作用于直結腸的任何部位，不失為更好的靶向局部給藥途徑。本研究觀察單純應用美沙拉嗪與美沙拉嗪聯合中藥內鏡下治療輕中度潰瘍性結腸炎的臨床治療效果，比較2組患者用藥前后的差異，以期為潰瘍性結腸炎提供有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2017年4月衡水市人民醫院消化內科門診收治的200例初發型、慢性復發型的輕、中度潰瘍性結腸炎患者，隨機分為對照組和觀察組，每組100例，進行回顧性研究。對照組中，男55 例，女45 例；年齡16～69歲，平均(32.93±4.68)歲；病程 4周～ 4年5個月，平均病程(2.65±1.46)年。病情分級：輕度38 例，中度62 例；病變范圍：直腸20 例,左半結腸(累及脾曲以遠的左半結腸)34例，廣泛結腸(廣泛病變累及脾曲已近乃至全結腸)46例。觀察組中，男53 例，女47 例；年齡20～70歲，平均(33.16±4.53)歲；病程 5周～4 年半，平均病程(2.79±1.35)年。病情分級：輕度37 例，中度63 例；病變范圍：直腸21 例,左半結腸(累及脾曲以遠的左半結腸)33例，廣泛結腸(廣泛病變累及脾曲已近乃至全結腸)46例。2組性別比、年齡、病程、病情分級、病變范圍等資料差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院醫學倫理委員會批準，取得患者及家屬的知情同意。

1.2 診斷標準 入組患者均參照2012年中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組制定的炎癥性腸病診治共識意見[3]中的診斷標準：①臨床表現為持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4～6周。可有皮膚、黏膜、關節、眼和肝膽等的腸外表現。②結腸鏡檢查示從直腸開始呈連續性、彌漫性分布的黏膜血管充血水腫和膿性分泌物附著。病變明顯處可見彌漫性多發性糜爛或潰瘍。③黏膜活檢呈炎性反應，同時可見有糜爛或隱窩膿腫結構改變及上皮變化。

1.3 病變部位(范圍) 采用蒙特利爾分類：分為E1-直腸(局限于直腸，未達乙狀結腸)、E2-左半結腸(累及脾曲以遠的左半結腸)、E3-廣泛結腸(廣泛病變累及脾曲已近乃至全結腸)

1.4 病情嚴重程度 UC病情分為活動期和緩解期，活動期的疾病按嚴重程度分為輕、中、重度。本研采用改良的Mayo評分系統[4]和結腸鏡評分系統[5]。①觀察并記錄治療前后排便次數、便血及內鏡下腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀，參照的Mayo評分標準由兩名醫師獨立進行評分，評分≤2分且無單個分項評分 >1分為臨床緩解，3～5分為輕度活動，6～10分為中度活動，11～12分為重度活動。②結腸鏡評分：所有患者于治療12周前后進行結腸鏡檢查，根據Azzolini內鏡下潰瘍性結腸炎活動度分級標準記錄積分。見表1、2。

表1 評估潰瘍性結腸炎活動性的改良Mayo評分系統

表2 Azzolini內鏡下潰瘍性結腸炎活動度評分標準

1.5 納入與排除標準

1.5.1 納入標準：①年齡16～70歲；②符合上述診斷標準；③所有患者經內鏡及病理確診；④病變程度為UC的輕中度活動期患者。⑤要求所有患者在治療前6個月內未使用過皮質激素或免疫抑制劑；

1.5.2 排除標準：①不能耐受結腸鏡檢查者；②孕婦、哺乳期女性以及對水楊酸制劑過敏者；③合并嚴重的心肺肝腎等重要臟器的功能不全者；④精神病患者；⑤重度潰瘍性結腸炎患者；⑥各種腸道病毒細菌或寄生蟲感染者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組：給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司1 g/次，3次/d)+美沙拉嗪栓劑(黑龍江天宏藥業股份有限公司1 g/次)。

1.6.2 觀察組：在對照組基礎上給予煎制的中藥湯劑200～400 ml加研碎的美沙拉嗪片1 g，每3天1次。通過內鏡下局部給藥。具體方法為：內鏡醫師采用單手操作結腸鏡，進鏡平均5 min到達回盲部。配好的藥液溫水加熱后，分別被抽吸到20、50 ml的注射器中，連接至噴灑管，通過腸鏡活檢孔道插入，退鏡時在內鏡直視下，緩慢均勻的噴灑到病變部位。患者盡量保留藥液半小時以上。中藥湯劑組方：黃芪30 g、炒白術30 g、黃芩20 g、黃連20 g、赤石脂20 g、炒薏苡仁30 g、炒白芍30 g、木香20 g、升麻10 g、葛根20 g、地榆碳20 g、白頭翁30 g、甘草6 g、三七3 g、桂枝10 g，2組療程均為12周。

1.7 觀察指標 比較治療前和治療后12周后的各種指標(1)血清炎性因子的測定：分別于治療前后抽取患者靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗檢測2組治療前后的血清炎性因子[白介素1β(IL-1β)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應蛋白(CRP)]的含量。(2)改良的Mayo評分；觀察2組患者治療前后的排便次數、便血及內鏡發現等臨床癥狀，參照改良的Mayo評分系統進行評分。(3)結腸鏡評分：記錄2組患者治療前后的鏡下表現，根據Azzolini內鏡下UC活動度分級標準予以評分。

1.8 療效判定 根據2012年我國炎癥性腸病診治的規范共識意見的療效判定方法[2]：(1)緩解(顯效)：臨床癥狀消失(排便次數正常且無血便及里急后重)，結腸鏡復查見黏膜愈合(腸黏膜正常或無活動性炎癥)。(2)有效：臨床癥狀基本消失，結腸鏡復查見黏膜輕度炎癥。(3)無效：臨床癥狀、結腸鏡復查均無改善。總有效率=緩解率+有效率。

2 結果

2.1 2組患者血清炎性因子比較 治療前后2組血清IL-Iβ、IL-8、TNF-α、 CRP的含量比較差異無統計學意義(P>0.05)， 治療后均較治療前明顯降低，且觀察組降低更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清炎性因子含量比較

2.2 2組治療前后Mayo評分和Azzolini內鏡評分比較 2組治療前的Mayo評分和Azzolini評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后均較治療前下降，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組 Mayo評分和Azzolini評分的比較 n=100，分，

2.3 2組所有病例臨床療效比較表 觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。不同病變部位療效比較：2組E1型(直腸炎)病例的緩解率、總有效率差異無統計學意義(P>0.05)；2組E2型(左半結腸炎)、E3型(廣泛結腸炎)的緩解率及總有效率差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5、6。

表5 2組不同病變部位臨床療效比較 例

2.4 不良反應 治療過程中對照組有2例出現腹痛、3例腹脹、 2例輕微皮疹，不良反應率為 7%，觀察組3例出現腹痛、2例腹脹、1例輕微皮疹，不良反應率6%，2組均無明顯的不良反應，不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。且2組的不良反應均在后續治療中自行緩解。見表7。

表6 2組所有病例臨床療效比較 n=100，例

表7 2組不良反應的比較 n=100，例

3 討論

潰瘍性結腸炎的發病機制尚不明確，目前認為該病的主要發病機制與免疫機制異常相關，腸道內環境、精神因素、感染因素甚至于飲食結構均能促發此病[6]。據報道，潰瘍性結腸炎可能主要由原發性免疫功能缺陷誘發，進而對腸道菌群產生免疫反應，使黏膜保護下降，最終促成了炎癥的發生[7]。隨著對潰瘍性結腸炎的深入研究，表明促炎因子(IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α以及干擾素等)和抗炎因子(IL-4、IL-10)失衡在潰瘍性結腸炎發病中起到關鍵作用[8]：炎性因子IL-1β對UC的發生發展起決定性的作用。隨著炎性程度的加重，IL-1β及其mRNA逐漸增強[9]。有研究表明，TNF-α、IL-8、在介導UC發病中起重要作用[10]。TNF-α是一種細胞調節的重要因子[11]。其通過結合腸道細胞表面的腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1,TNFR1)分子受體，進而擴增患者腸道上皮細胞的通透性，表現對腸道黏膜的損害；通過介導IL-8的上調，該因子進而擴增對粒細胞的趨化作用，然后引起腸組織被各種炎性細胞覆蓋侵襲[12]。潰瘍性結腸炎患者腸黏膜TNF-α水平增高，且腸黏膜TNF-α表達水平與疾病嚴重程度相關[13]。血清CRP水平可反映UC患者病情活動情況及嚴重程度[14]。本研結果顯示，治療后對照組和觀察組患者的炎性因子IL-Iβ、IL-8、TNF-α、CRP含量均較治療前有所降低，但與對照組相比，觀察組下降程度更顯著；說明美沙拉嗪聯合中藥內鏡下治療輕中度潰瘍性結腸炎能有效減輕炎性反應。

亦有研究表明，潰瘍性結腸炎的發病機制與炎性介質生成增多及免疫功能有關[15，16]。5-ASA類藥物因副作用小且能抑制氧自由基及白三烯產生，干擾前列腺素合成，發揮抗炎和抑制免疫反應的作用[17]，已被廣泛應用于UC的臨床治療中。

中醫將潰瘍性結腸炎納入“泄瀉“痢疾”范疇[18]。病機為脾胃虛弱，濕熱內蘊[19]。濕熱蘊結腸絡，大腸傳導失司，則泄瀉頻作，濕熱熏蒸、氣機阻滯則里急后重；痰濁淤毒阻塞脈道，日久化熱，熱盛肉腐，血不循經，形成黏液膿血便[20]，治療原則主要為健脾行氣、清熱燥濕、化瘀生新。孫小艷等[21]發現白頭翁湯加味聯合保留灌腸治療輕中度潰瘍性結腸炎癥狀改善優于美沙拉嗪腸溶片；馮卓等[22]發現觀察組(祛濕清腸方內服聯合中藥灌腸)較對照組(美沙拉嗪腸溶片口服)更能有效改善潰瘍性結腸炎臨床癥狀。因潰瘍性結腸炎的病變呈連續性彌漫性分布，范圍多自肛端直腸開始，逆行向近端發展，甚至累及全結腸及末端回腸[23]，本研究發現雖然2組直腸病變的治療效果相當；但觀察組對于左半結腸(累及脾曲以遠的左半結腸)和廣泛結腸(廣泛病變累及脾曲以近乃至全結腸)病變的療效明顯優于對照組左半結腸和廣泛結腸病變的療效。

現代藥理學研究表明中醫藥亦是通過抗炎、調節免疫等作用發揮治療作用的[24-28]。內鏡下中藥復方制劑治療可能的機制：內鏡引導下藥液能精準作用于病灶，與腸道分泌液混合后，直接透過黏膜的靜脈叢和淋巴系統吸收，多藥合用能有效改善腸道微循環，將T、B淋巴細胞功能激活，增強細胞免疫和體液免疫，促進黏膜炎癥及潰瘍的修復;2組血清炎性因子含量比較數據表明觀察組下降程度更明顯，表明美沙拉嗪聯合鏡下給藥能提高患者的免疫功能，減少腸道炎性反應；2組 Mayo評分和Azzolini評分的比較數據顯示觀察組治療后的評分明顯低于對照組，表明觀察組治療方法更有利于促進患者臨床癥狀的改善及潰瘍面的快速愈合。因內鏡下治療這種特殊的給藥方式不存在對消化道的刺激，故無明顯的不良反應現象，安全性較高，研究結果顯示2組均無明顯不良反應，且發揮了靶向局部給藥的優勢，即藥物在內鏡直視下，通過噴灑管能精準噴注于病灶，作用直接而確切。避免和減少了藥物的有效成分在肝臟中被降解，也防止胃腸消化酶環境對藥物的破壞，藥物直達病所而發揮藥效[29,30]。這也是本研的主要特點。

綜上所述，美沙拉嗪上聯合中藥復方湯劑通過內鏡下治療輕中度潰瘍性結腸炎療效確切，尤其對累及較近端部位(E2、E3型)的潰瘍性結腸炎病變治療效果突出。中西合璧、完善了以內鏡為媒介靶向局部給藥的途徑，開辟本病治療的新出路。患者的臨床癥狀及內鏡下黏膜表現得到較大的改善，炎性反應減輕，不良反應較低。本研內鏡下治療操作方法簡便易行，有結腸鏡的醫院均能開展此治療，使用前景廣闊，值得在臨床推廣。