膿毒癥伴發心力衰竭患者血清中前列腺素-2和缺氧誘導因子-1a水平及意義

閔煥娣 胡雅靜

膿毒癥是機體感染后引起的全身炎性反應，常累及多個器官造成衰竭，是重癥監護室患者死亡的主要原因。其中，心力衰竭是膿毒癥的主要并發癥，可表現為心功能減退[1]。研究表明，老年人發生膿毒癥后更易并發心力衰竭，進一步導致病死率升高，隨著中國人口老齡化，膿毒癥并發心力衰竭已嚴重影響到人們的生命健康和生存質量[2]。因此，研究影響膿毒癥患者并發心力衰竭的因素，對控制患者病情進展、提高臨床治愈率意義甚大。前列腺素-2(prostaglandin E2，PGE2)在心力衰竭發生時參與影響心血管系統和交感神經活動[3]；缺氧誘導因子1a(hypoxia inducible factor 1a，HIF-1a)是參與缺氧轉錄反應的主要因子，可促進急性心衰過程中心肌細胞存活，在心血管疾病中發揮重要作用[4]。PGE2、HIF-1a在心力衰竭中均有研究，但在膿毒癥并發心力衰竭過程中筆者所見研究較少。因此，本研究將通過檢測膿毒癥患者血清PGE2、HIF-1a水平，分析二者在膿毒癥伴發心力衰竭患者發病過程中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2019年2月我院接收的膿毒癥患者(觀察組)123例，根據是否伴發心力衰竭分為膿毒癥組(未伴發心力衰竭膿毒癥患者，83例)和伴發心力衰竭組(伴發心力衰竭膿毒癥患者，40例)。選取健康體檢者(對照組)125例作為對照。收集3組一般資料，包括：性別、年齡、體溫和體質指數(body mass index，BMI)。2組性別比、年齡、體溫、BMI比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①膿毒癥診斷符合2016年膿毒癥診治指南中膿毒癥及膿毒癥休克標準[5]，心力衰竭診斷符合2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷與治療指南[6]。②患者及家屬對本研究知情且簽署紙質版知情同意書。③本研究經醫院倫理委員會審核并批準。

1.2.2 排除標準：①患有惡性腫瘤、精神疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、高血壓、糖尿病、血液系統疾病者。②既往有心肌梗死、心絞痛、慢性充血性心衰病等影響舌下微循環和心功能疾病史者。③近期或正在服用影響血清PGE2、HIF-1a水平藥物者。④妊娠及哺乳期女性。⑤依從性較差，不服從檢測安排者。⑥近3個月內參與過其他臨床試驗者。⑦資料不全者。

1.3 試劑與儀器 人PGE2放射免疫試劑盒(貨號：XFFM1731)購自上海信帆生物科技有限公司；人HIF-1a酶聯免疫(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒(貨號：H-EL-HIF-1α)購自上海澤葉生物科技有限公司；酶標儀(型號：MODEL550)購自美國Bio-Rad公司；旁流流暗場微循環影像觀察儀(型號：LH-SDF-1)購自理化電子科技發展(香港)有限公司；多普勒超聲儀(型號：DC-N6T)購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司。

1.4 血清中PGE2和HIF-1a水平檢測 清晨抽取膿毒癥患者及健康體檢者空腹外周靜脈血2份，1份加入裝有0.2 ml 2% EDTA Na2(血:抗凝劑=9∶1)無菌EP管中混勻，4℃ 3 000 r/min離心10 min，吸取上層血清0.5 ml于無菌EP管中，放射免疫法測定血清PGE2水平，試驗方法均按照試劑盒說明書進行。另一份4℃ 3 000 r/min離心10 min，取上層血清0.5 ml，ELISA法檢測患者血清HIF-1a水平，試驗方法均按照試劑盒說明書進行。酶標儀測定吸光度值，波長為450 nm，取3次重復平均值，根據標準液吸光度結果與標準液濃度繪制標準曲線，得出換算方程，計算HIF-1a水平。

1.5 舌下微循環狀態檢測 膿毒癥患者入院24 h內選取3個不同的舌下部位，根據側流暗視野成像技術，使用旁流流暗場微循環影像觀察儀測定灌注血管比例(proportion of perfused vessels，PPV)、灌注血管密度(perfused vessel density，PVD)和微血管流動指數(microvascular flow index，MFI)。

1.6 心功能檢測 膿毒癥患者入院24 h內采用多普勒超聲儀進行超聲心動圖分析，檢測心輸出量(cardiac output，CO)、每分鐘搏出量(stroke volume，SV)、心臟指數(cardiac index，CI)和左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

2 結果

2.1 2組血清中PGE2、HIF-1a水平比較 與對照組相比，觀察組膿毒癥患者血清PGE2、HIF-1a水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清PGE2、HIF-1a水平比較

2.2 膿毒癥患者各組血清中PGE2和HIF-1a水平與膿毒癥組相比，伴發心力衰竭組膿毒癥患者血清PGE2、HIF-1a水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清PGE2、HIF-1a水平比較

2.3 膿毒癥患者各組微循環功能參數水平 與膿毒癥組相比，伴發心力衰竭組膿毒癥患者PPV、PDV、MFI水平明顯降低(P<0.05)。見表4。

表4 膿毒癥患者各組微循環功能參數水平比較

2.4 膿毒癥患者各組心功能參數水平 與膿毒癥組相比，伴發心力衰竭組膿毒癥患者CO、SV、CI、LVEF明顯降低(P<0.05)。見表5。

表5 膿毒癥患者各組心功能參數水平比較

2.5 膿毒癥患者血清PGE2、HIF-1a水平與微循環功能、心功能參數水平的相關性 膿毒癥患者血清PGE2水平與微循環功能參數PPV、PDV、MFI、心功能參數CI、LVEF水平均呈負相關(P<0.05)，與心功能參數CO、SV無相關性(P>0.05)；膿毒癥患者血清HIF-1a水平與微循環功能參數PPV、MFI、心功能參數SV、CI、LVEF水平均呈負相關(P<0.05)，與微循環功能參數PDV、心功能參數CO無相關性(P>0.05)。見表6。

表6 膿毒癥患者血清PGE2、HIF-1a水平與微循環功能、心功能參數水平的相關性分析

2.6 影響膿毒癥患者并發心力衰竭的多因素分析 將膿毒癥患者是否并發心力衰竭作為因變量，以血清PGE2、HIF-1a水平為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，血清PGE2、HIF-1a水平均為影響膿毒癥患者并發心力衰竭的危險因素(P<0.05)。見表7。

表7 影響膿毒癥患者并發心力衰竭的多因素分析

2.7 膿毒癥患者血清PGE2水平與HIF-1a水平的相關性 Pearson相關性分析顯示，膿毒癥患者血清PGE2水平與HIF-1a水平明顯正相關(r=0.580，P<0.05)。見圖1。

圖1 膿毒癥患者血清PGE2水平與HIF-1a水平的相關性分析

3 討論

膿毒癥無論是在發達國家還是發展中國家均為嚴重公共衛生問題導致的疾病，這一情況隨著中國人口老齡化和全面二胎放開更加突出[7]。膿毒癥病情發展迅速，有效治療不及時容易導致患者死亡[8]。研究表明，早期發現膿毒癥并發心力衰竭并積極治療，能夠有效控制該疾病進而康復[9]。因此，通過研究在膿毒癥并發心力衰竭過程中的影響因素，對其治療和預后有重要意義。

PGE2是一種感染性疾病發生發展中的關鍵介質，對心血管疾病中也發揮了重要作用[10]。辛海亮等[11]研究表明，膿毒癥患者血清PGE2水平明顯上調，認為PGE2在膿毒癥的反應機制中發揮重要作用。而郭艷琳等[12]研究表明，PGE2在中樞內升高可導致慢性心衰的重要病理特征交感神經活動增強，與心衰患者的發病及死亡密切相關。胡雪珍[13]研究發現，HIF-1a在膿毒癥休克患者血漿中表達上調，且在死亡組中的水平高于存活組，認為HIF-1a作為膿毒癥休克嚴重程度及預后評估的重要指標。Wu等[14]研究發現，HIF-1a可能通過促進心肌細胞存活參與急性心衰的發病過程。

本研究表明，與對照組相比，觀察組膿毒癥患者血清PGE2、HIF-1a水平明顯升高；提示PGE2、HIF-1a參與膿毒癥的發病過程。與膿毒癥組相比，伴發心力衰竭組膿毒癥患者血清PGE2、HIF-1a水平明顯升高，微循環功能參數PPV、PDV、MFI與心功能參數CO、SV、CI、LVEF明顯降低；提示PGE2、HIF-1a參與膿毒癥患者并發心力衰竭過程，且微循環功能、心功能隨心力衰竭的并發而受損。膿毒癥患者血清PGE2水平與微循環功能參數PPV、PDV、MFI、心功能參數CI、LVEF水平，血清HIF-1a水平與微循環功能參數PPV、MFI、心功能參數SV、CI、LVEF水平均明顯負相關；提示PGE2、HIF-1a參與膿毒癥發生發展過程中微循環功能、心功能的調控。血清PGE2水平與HIF-1a水平明顯正相關；提示PGE2、HIF-1a可能在調控微循環功能、心功能過程中相互作用，共同參與膿毒癥的發病發展。血清PGE2、HIF-1a水平均為影響膿毒癥患者并發心力衰竭的危險因素；血清PGE2、HIF-1a水平升高可能導致膿毒癥患者患者并發心力衰竭，必要時血清PGE2、HIF-1a水平可用來評價膿毒癥患者心力衰竭并發情況并預測其發展。

綜上所述，膿毒癥患者血清PGE2、HIF-1a水平上調，隨著心力衰竭的并發上調加劇，與微循環功能、心功能參數關系密切，共同影響膿毒癥患者發生心力衰竭，可作為膿毒癥并發心力衰竭免疫調節治療的靶點。可進一步評估血清PGE2、HIF-1a水平等膿毒癥患者并發心力衰竭的診斷和預后效果。