基于文獻計量法和內容分析法的當歸補血湯研究進展分析

龔偉玲，王樂，劉峰，韓東，侯敏娜，李波（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 71046；.陜西國際商貿學院，陜西 咸陽 71046；3.陜西步長制藥有限公司，西安 710075）

當歸補血湯為金元時期著名醫學家李東垣所創，按黃芪和當歸5∶1 組方，黃芪補氣健脾、當歸甘溫補血，兩者配伍具有補氣生血之功效，是益氣生血的經典名方，對氣弱血虛之證以及婦女行經、產后血虛證有確切的療效，臨床應用十分廣泛[1]。現代藥理研究發現，當歸補血湯具有促進造血、調節免疫功能、保護心腦血管、抗腫瘤等作用，其功效確切、配伍簡單[2]。近年來，當歸補血湯在糖尿病腎病及腎臟保護方面取得了一定的研究進展[3]，故此，分析研究當歸補血湯的臨床應用、研究現狀、熱點和發展趨勢，對當歸補血湯在臨床的拓展應用和更深層次的基礎研究具有重要的參考價值。

本文基于文獻計量法和內容分析法[4]融合分析研究思路，依據中國知網數據庫（CNKI），借助文獻的各種特征數量，采用數學與統計學方法來描述、評價和預測科學技術的現狀與發展趨勢，同時，對研究對象的內容進行分析，透過現象揭示本質，分析當歸補血湯的相關文獻，并篩選有關當歸補血湯治療疾病的作用機制文獻，為當歸補血湯治療疾病提供數據支撐。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以CNKI 數據庫為數據來源，檢索時間為1978—2019年。在CNKI 數據庫中采用高級檢索，檢索詞為“當歸補血湯”。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 研究當歸補血湯的期刊文獻及碩博研究論文；與當歸補血湯相關的文獻，包括當歸補血湯藥理研究、成分研究、臨床研究等。

1.2.2 排除標準 排除與當歸補血湯無關、重復發表的文獻；會議論文、征文通知、新聞報道、文摘、信息不全的文獻。

1.3 數據的建立與數據庫的規范

共檢索到1183 篇，將檢索到的文獻導入NoteExpress 軟件中，進一步排除，最終納入文獻1056 篇。以文獻發表時間、文獻量、主要關鍵詞對數據庫納入的數據進行規范處理，剔除無意義的關鍵詞。

1.4 數據轉換及處理

1.4.1 數據轉換 將納入的文獻以Refworks 格式導出，每條記錄包括文獻作者、發文機構、題目、期刊名稱、摘要、關鍵詞等信息。將導出的文件以download_*.txt 命名，再通過 CiteSpace 內置的CNKI 數據轉換器轉換為可用的格式。

1.4.2 數據處理 使用Excel 對納入文獻數據進行統計。在 CiteSpace 5.5.R2 中選擇合適的參數，分別生成當歸補血湯期刊論文作者、機構、關鍵詞共現可視化圖，并對納入文獻進行關鍵詞聚類分析、突現分析。時間分段（time slicing）：1978—2019年，每一年為一個時間分段；節點類型（node type）： 作 者（author）、 機 構（institution）、 關鍵詞（keyword）。閾值（top N）＝50；剪枝方式：pathfinder，Prunning sliced networks，Pruning the merged network。此外，本文還篩選了當歸補血湯治療疾病的作用機制文獻并進行分析，利用CytoScape 繪制當歸補血湯-疾病-靶點網絡圖譜。

2 結果

2.1 時間分布

統計發現在1978—2019年間發文量雖有波動，但總體趨勢是上升的。1978—2001年發文量緩慢增長，說明當歸補血湯的研究慢慢受到關注；2002—2019年發文量快速增長，說明當歸補血湯的可挖掘價值越來越高；2018年發文量達到最大，共發表了75 篇文章（見圖1）。

2.2 作者分析

通過CiteSpace 進行作者的合作網絡分析，得到作者共現可視化圖（見圖2），共有266 個節點，代表有266 位作者，節點越大，表明作者發文量越多，其中累計發文量最高的作者為武漢大學中南醫院的張瑩雯，共22 篇。圖中顯示發文量≥5篇的作者共有27位。高產作者之間存在合作關系，并形成了穩定的研究團隊；同時，作者合作網絡圖亦顯示各研究團隊之間合作很少。

圖1 1978—2019年當歸補血湯相關文獻發文量Fig 1 Volume of relevant literature of Danggui Buxue Decoction from 1978—2019

圖2 當歸補血湯相關文獻作者共現可視化圖Fig 2 Visualization of author co-occurrence in related literature of Danggui Buxue Decoction

2.3 機構分析

通過CiteSpace 進行機構的合作網絡分析，得到機構共現可視化圖（見圖3），共有84 個機構，其中廣州中醫藥大學發文量最多，高達33篇，其次為甘肅中醫藥大學、天津中醫藥大學、成都中醫藥大學、武漢大學中南醫院、河南中醫藥大學、南京中醫藥大學，均在10 篇以上。發文量≥5 的研究機構共有24 個，各大高校具有穩定的合作關系，但各團隊之間的聯系少，且研究機構大多為高校，醫療機構及研究院較少。

2.4 關鍵詞分析

圖3 當歸補血湯相關研究機構共現可視化圖Fig 3 Visualization of relevant research institutions of Danggui Buxue Decoction

2.4.1 詞頻分析 本文納入的1056 篇文獻中，關鍵詞共有213 個，詞頻≥6 的關鍵詞有28 個（見表1）。在這些關鍵詞中，除檢索詞“當歸補血湯”外，還出現了體現當歸補血湯功效的關鍵詞，如“補血劑”“補氣藥”“補氣生血”等；體現當歸補血湯有效成分的關鍵詞，如“黃芪甲苷”“阿魏酸”；體現當歸補血湯治療疾病的關鍵詞，如“糖尿病腎病”“動脈粥樣硬化”等。本文采用CiteSpace 軟件對收納的文獻進行可視化圖分析，包含213 個節點，一個節點代表一個關鍵詞（見圖4）。節點越大表明該關鍵詞出現頻次越高，節點之間的連線代表關鍵詞之間的聯系，連線越粗則關鍵詞共現頻次越高，聯系越緊密，連線顏色代表該關鍵詞出現的時間，冷色調則出現的時間較早，暖色調則出現的時間較晚[5]。節點中心度是在整個網絡中起連接作用大小的度量，來衡量某個節點在網絡中的重要性和與其他節點之間聯系的密切程度，中心度越大越易成為網絡中的關鍵節點[6]。在主要關鍵詞可視化圖中具有影響力的關鍵詞有當歸補血湯（0.52）、黃芪（0.17）、補氣藥（0.16）、補血劑（0.14），見表1。中心度高的關鍵詞，出現的頻次都較高，表明此關鍵詞在該領域具有影響力，且圍繞這個關鍵詞的研究多，研究的范圍廣。

圖4 當歸補血湯相關文獻關鍵詞共現可視化圖Fig 4 Visualization of key words co-occurrence in related literature of Danggui Buxue Decoction

2.4.2 聚類分析 采用CiteSpace 軟件對主要關鍵詞進行聚類分析，并采用對數似然比（LLR）方法對聚類進行標記，得到當歸補血湯相關文獻聚類網絡關系圖（見圖5），形成有意義的聚類7個。從#0 到#6，數字越小，聚類中包含的關鍵詞越多，關鍵詞聚類網絡圖中有多個聚類重疊，說明它們之間聯系緊密，主題集中，但又有差異[7]。將這7 個主要聚類進行分析如下：

表1 當歸補血湯相關文獻關鍵詞表Tab 1 Key words of relevant literature of Danggui Buxue Decoction

#0 動脈粥樣硬化，這類聚類較大，主要關鍵詞有動脈粥樣硬化、內皮祖細胞、血管內皮生長因子等，表明該聚類多為心血管疾病藥理研究。以中醫角度來看，動脈粥樣硬化發生發展與“瘀血”“痰濁”有關[8]，由于氣血不足、血脈瘀阻，導致動脈血管內皮功能受損，促進動脈粥樣硬化病變形成[9]，當歸補血湯可改善氣血不足等癥狀，從而減緩動脈粥樣硬化等心血管疾病的發展。該聚類也有少量研究貧血、骨折、糖尿病、炎癥因子等相關文獻。#1 當歸補血湯，主要關鍵詞有當歸補血湯、補血劑、熟地、清熱解毒藥、血小板、黃芪、氣陰兩虛等，表明當歸補血湯在臨床上多加味應用，多配伍清熱解毒藥、活血祛瘀藥等，且對于血液疾病的臨床應用較多。#2 HPLC，該聚類以當歸補血湯的藥效成分測定為主，包括指紋圖譜、阿魏酸、黃芪甲苷、石墨爐原子吸收光譜法、理化表征等。當歸補血湯的有效成分主要為阿魏酸、黃芪甲苷等，研究當歸補血湯的有效成分可驗證其配伍的科學性及合理性，闡明其協同作用，將其藥理作用發揮到最大[10]。#3 動脈內皮細胞，此聚類以研究生物活性為主，包括動脈內皮細胞、細胞凋亡、心肌細胞等。當歸補血湯能促進內皮細胞的增殖，抑制心肌細胞凋亡，從而改善心臟等血液疾病[11]，在生物細胞水平層面研究當歸補血湯治療疾病，研究得更加深入。#4 糖尿病腎病，這類關鍵詞以糖尿病腎病為主，包括糖尿病腎病、腎臟、高脂飲食等，糖尿病腎病是消渴病發展到消癉期的病變，是導致終末期腎衰竭的主要病因，特點是傷陰耗氣，稟賦有虧，氣陰兩虛，痰郁熱瘀互相膠結于絡脈，形成微型癥瘕，由癥瘕（易治）漸成癥結（難治）的過程。由于治不得法，逐漸使腎、肝、脾、肺、心受傷[12]。目前，當歸補血湯在糖尿病腎病的研究上有一定的進展，對腎臟疾病有較好的療效[13]。#5 免疫功能，該聚類主要包括免疫功能、化療、骨髓抑制等。化療可耗傷氣血，引起機體免疫功能下降和骨髓抑制等不良反應。實驗研究顯示，當歸補血湯對免疫系統具有調節作用，可增強機體免疫功能[14]。#6 大鼠，該聚類包括深靜脈血栓、一氧化氮、一氧化氮合酶、外周血細胞計數、局灶性腦缺血再灌注等。該類文獻通過對當歸補血湯的藥理研究，檢測組織細胞等生理活性，為當歸補血湯治療疾病提供數據支撐。

2.4.3 突現分析 關鍵詞突現分析可以顯示關鍵詞在某段時間的研究增加，代表著該關鍵詞在這段時間的關注度增加[15]。利用CiteSpace 軟件分析1978—2019 當歸補血湯相關文獻突現詞，每個突現詞有一條由每一小格組成的突顯條，每一格代表一個年份[5]。1978—2019年前期，當歸補血湯多用于血液疾病，為傳統治療功效；中期當歸補血湯多研究其藥效成分；近年來，當歸補血湯的研究熱點擴展為糖尿病腎病，在這方面的研究有待深入挖掘（見表2）。

2.5 當歸補血湯作用機制分析

將1056 篇文獻進行篩選，篩選出有關當歸補血湯治療疾病作用機制研究的文獻，并收集相關疾病-靶點，共142 篇。

通過CytoScape 對當歸補血湯治療疾病及對應靶點構建當歸補血湯-疾病-靶點網絡圖。在網絡中，以當歸補血湯、疾病及其靶點作為節點，線條代表節點之間的關系（見圖6）。

表2 當歸補血湯相關文獻關鍵詞的突現分析Tab 2 Emergent analysis of key words in related literature of Danggui Buxue Decoction

圖5 當歸補血湯相關文獻聚類圖Fig 5 Cluster diagram of related literature of Danggui Buxue Decoction

圖6 當歸補血湯-疾病-靶點網絡關系圖Fig 6 Danggui Buxue Decoction-Disease-Target network diagram

可見，當歸補血湯對腎臟疾病、心腦血管疾病、肝臟疾病、免疫功能、貧血、腫瘤等有一定作用。王秀萍等[16]研究當歸補血湯治療糖尿病機制作用，發現當歸補血湯有降低血糖、血脂以及心血管、腎臟、神經等多種并發癥的保護作用，對核因子-κB（NFκB）、轉化生長因子等多個靶點有抑制作用；Gao 等[17]實驗結果顯示，當歸補血湯可通過誘導 IL-2、白細胞介素-6（IL-6）和白細胞介素-10（IL-10）的釋放來促進T 淋巴細胞的增殖，從而增強免疫。研究表明，當歸補血湯可能通過激活3-磷酸肌醇激酶來引起血管內皮生長因子（VEGF）mRNA 進一步表達，從而產生促血管生成效應；還可能通過調控心肌細胞磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）/（絲氨酸/蘇氨酸激酶）（Akt）信號通路保護心肌細胞肥大[18]。肝纖維化的病理特征為大量的細胞外基質過度沉積，TGF-β1是目前已知最重要的致纖維化的細胞因子之一，當歸補血湯可通過調節細胞因子來治療肝纖維化[19]。由此可知，當歸補血湯可治療多種疾病。

3 討論

本文基于文獻計量法結合內容分析法進行分析研究，對CNKI 數據庫中當歸補血湯相關主要文獻進行數學統計分析，依據數據信息挖掘當歸補血湯的研究熱點及其治療疾病的作用機制。一般來說，要想得到標準的CiteSpace 知識譜圖，需要軟件安裝、原始文獻的檢索與下載、CiteSpace 軟件的功能操作（包括各項參數調整等）以及圖譜解讀的4 個過程[20]。要想精準全面地收集數據文獻，作者應該重視數據檢索方式并根據自己的需求選擇合適的參數，將雜亂的譜圖進行調整，得到一個清晰美觀的譜圖[21]。

對本文收納的1978—2019年發表的1056 篇當歸補血湯相關文獻分析研究發現，發文量總體呈上升趨勢，研究主要集中在處方加減拆方的臨床應用、藥理研究、藥效成分等方面。早期對當歸補血湯的臨床治療研究較多，研究者關注當歸補血湯如何治療疾病；近年來對藥理研究較多，研究者側重于當歸補血湯治療疾病的機制。中醫藥在治療疾病上有明確的療效，但中藥方劑成分復雜，藥效物質基礎不易明確，藥理機制難以闡明，安全性等問題尚需進一步研究解決，故深入研究當歸補血湯發揮療效的藥效成分和作用機制對指導當歸補血湯治療疾病具有重大意義[9，22]。通過CiteSpace 軟件對當歸補血湯相關文獻關鍵詞進行可視化分析，其熱點主要為“補血劑”“補氣藥”“黃芪甲苷”“阿魏酸”“糖尿病腎病”等，隨著研究的不斷深入和拓展，糖尿病腎病已成為當歸補血湯研究的新熱點。通過分析當歸補血湯作用機制的研究文獻，顯示當歸補血湯治療糖尿病腎病的研究較多，具有多種靶點作用，同時對心腦血管疾病、肝臟疾病、免疫系統疾病有作用，且有共同的靶點，但許多機制尚不清晰。通過整合中醫藥多疾病多靶點之間的關系，能夠有效揭示“異病同治”“方劑配伍”“扶正祛邪”等中醫理論的分子機制，從分子層次上認識中醫理論承載的科學內涵[23]，是闡明中醫藥整體觀和系統論的有效途徑。目前對于當歸補血湯藥效成分作用于靶點的研究文獻較少，中藥多成分-多靶點治療疾病的作用機制尚需進一步研究，當歸補血湯臨床適應證的拓展更需大量基礎研究科研數據的支撐。

本文使用可視化軟件及數據信息挖掘對當歸補血湯近40年來CNKI 數據庫收入的文獻進行分析，得到當歸補血湯研究現狀、熱點及發展。目前，當歸補血湯主要研究其藥效成分及藥理作用；主要發文作者為武漢大學中南醫院的張瑩雯；主要研究機構為廣州中醫藥大學；新熱點為當歸補血湯治療糖尿病腎病。在今后的研究中可能深入分子層次，揭示治療疾病的作用機制。