肝硬化患者合并糖尿病的管理

·田彩云 胡含 張國遠 林世德（遵義醫科大學附屬醫院 感染科）

肝硬化與糖尿病（DM）有很強的相關性，研究顯示肝硬化患者中糖尿病的患病率遠高于正常健康人群，約有80%的肝硬化患者合并有糖代謝異常，最終約 30-60%的患者進展為糖尿病。肝臟疾病可導致糖代謝異常，而糖代謝異常會進一步加重肝臟疾病，繼發于肝臟疾病之后的糖尿病稱為肝源性糖尿病（HD）。目前認為HD的發病機制主要是胰島素抵抗（IR）及胰島β細胞功能紊亂。研究表明，HD可增加肝硬化患者感染、消化道出血、自發性腹膜炎、肝性腦病，甚至肝癌的發生風險，降低其遠期生存率。故為改善肝硬化患者預后，提升生活質量，HD的早期篩查及管理極為重要。

1、HD的篩查

HD的診斷標準與美國糖尿病協會規定的原發性糖尿病診斷標準相同，但需強調糖尿病發生于肝臟疾病之后，肝臟疾病在其發病中其起主要作用。不同于2型糖尿病（T2DM），HD常表現為空腹血糖及糖化血紅蛋白正常，但對口服糖耐量試驗（OGTT試驗）有異常反應，因空腹血糖正常，臨床醫師在診療過程不再對血糖指標進行進一步的檢查，導致部分HD患者漏診，故為明確HD診斷口服糖耐量（OGTT）試驗至關重要。

2、HD患者的管理

HD的管理極具挑戰性，肝硬化引起機體的病理生理改變及許多藥物藥代動力學的改變，均可導致患者不良事件的發生風險增加，因此，在HD的管理過程中需注意以下問題：1）肝硬化患者的肝臟血流、體液分布、血漿蛋白、腸粘膜通透性和菌群改變，可影響藥物的吸收、分布、生物利用度、代謝和消除。此外肝硬化可引起腎功能受損，導致降糖藥物及其代謝產物在體內聚集，使藥物不良反應的發生率增加；2）肝功能受損及門靜脈分流導致肝臟對胰島素清除能力下降增加了低血糖的發生風險；3）肝臟在乳酸代謝中其主要作用，當肝硬化患者存在膿毒血癥、低血壓及腎功能不全時使用二甲雙胍等藥物時乳酸酸中毒發生率明顯升高；4）某些降糖藥物可產生肝毒性，進一步加重肝功能損害；5）空腹血糖及糖化血紅蛋白測定在HD病人的管理中是不可靠的，HD患者的血糖控制目標應該基于餐后血糖而不是空腹血糖或糖化血紅蛋白，較之糖化血紅蛋白，果糖胺及糖化白蛋白在反映此類患者的中長期血糖控制水平為更優選擇。在非肝硬化的糖尿病患者中，良好的血糖控制對預防或延緩糖尿病并發癥的發生起著重要作用，類似方法對改善HD患者的預后亦有好處。

3、HD患者生活方式的干預

糖尿病患者鼓勵低熱量飲食，但肝硬化為消耗性疾病，過低的熱量攝入可能會進一步加重患者營養不良的發生，故熱量攝入應適當增加，最佳熱量攝入在25-40Kcal/kg/d為宜。碳水化合物應占總熱量的50-70%，適當減少單糖，特別是果糖的攝入；脂類攝入應占總熱量的10-20%，以單不飽和脂肪酸及多不飽和脂肪酸的攝入為主，蛋白應控制在0.6-0.8g/kg之間，伴肝性腦病的患者蛋白攝入應以植物蛋白為主；少吃多餐，睡前吃一些碳水化合物的食物可降低HD患者夜間低血糖的發生風險；適量的補充支鏈氨基酸可以幫助蛋白不耐受患者達到每日的蛋白攝入目標，還可以幫助改善晚期肝硬化患者的臨床預后；糾正葉酸、維生素B12、維生素D的營養物質的攝入；為預防及治療腹水，應限制鈉鹽的攝入，以4.6-6.9g/d為宜。適當的運動可減少脂肪生成基因的表達，減少脂肪堆積并改善胰島素抵抗，同時提高心肺功能，我們鼓勵代償期肝硬化患者可以適當運動，但失代償期肝硬化患者常合并腹水、水腫、乏力等癥狀，故該類患者應限制劇烈運動。

4、HD患者降糖方案的選擇

一般而言，糖尿病的治療首先使用降糖藥物，當血糖控制不佳或肝功能進一步惡化時可將降糖方案更改為胰島素。對于HD患者，理想的降糖藥物應該具有不經肝臟代謝、無需肝臟清除、與血漿蛋白低結合、相對較短的半衰期、無肝毒性、低血糖風險低等特征。雙胍類藥物，在體內不代謝，不與血漿蛋白結合，半衰期短(約5小時左右)，并通過腎臟排泄。此外，二甲雙胍具有心血管保護及抗癌作用，有研究發現二甲雙胍可降低HD患者肝癌的發生風險及肝臟相關疾病的死亡率。大量研究表明無腎功能損害的HD患者使用二甲雙胍降糖治療時發生乳酸酸中毒的風險極低，故我們認為在無腎功能損害的HD患者中使用二甲雙胍降糖治療是安全的。磺脲類藥物為促胰島素分泌類藥物，主要經肝臟代謝，與血清蛋白廣泛結合，主要通過腎臟排泄。因HD患者體內存在明顯的胰島素抵抗，雖然磺脲類藥物主要通過刺激胰島細胞分泌胰島素而發揮降糖作用，但其并不能改善患者的胰島素抵抗，甚至可能會進一步加速胰島β細胞的衰竭，且肝硬化患者肝功能受損對磺脲類藥物滅活減少，低蛋白血癥將使血漿中游離藥物濃度升高，故其發生低血糖的風險明顯增高，因此HD患者不宜使用該類藥物。葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖）通過減少腸道對碳水化合物的吸收，從而降低餐后高血糖，這類藥物可有效的降低HD患者的餐后高血糖，且可減少肝性腦病的發病率，對于HD患者來說是相對安全的，但服藥期間需定期檢測肝功能；噻唑烷類藥物通過增加胰島素敏感性而發揮作用，但血漿蛋白結合率高、有潛在的肝毒性，故HD患者不宜使用。短效胰島素因其降糖效果好、半衰期短、代謝快、對肝腎功能無影響等優點，被認為是慢性肝病患者最安全最有效的首選降糖方案，但在使用胰島素降糖治療時必須嚴格把控胰島素的治療劑量。肝硬化患者的胰島素需求因肝硬化的嚴重程度而有所不同，代償性肝硬化患者表現出明顯的胰島素抵抗，故胰島素需求可能增加，而在失代償性肝硬化患者中，由于肝臟對胰島素的代謝減少，故胰島素的治療劑量應適當減少。因此，在開始胰島素治療的早期，為降低低血糖的發生風險需密切監測血糖，根據血糖水平調整胰島素的治療劑量。