替諾福韋酯聯合雙重免疫方案阻斷HBV攜帶孕婦母嬰病毒傳播效果研究*

黃永群，黃潤強，熊平安

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續感染引起的肝臟慢性傳染性疾病[1]。母嬰傳播也稱垂直傳播或圍生期傳播，指在圍生期病原體通過胎盤、產道或哺乳由親代傳給子代，以病毒感染多見，是病毒感染的特點之一，也是HBV感染的主要傳播途徑之一。一方面，患有乙型肝炎的孕婦在妊娠時，胎兒在子宮內就被感染上了乙型肝炎病毒；另一方面，是孕婦在分娩時通過產道，嬰兒吸入帶有乙型肝炎病毒的羊水，或是因吸吮母乳而被感染，因此傳播方式包括宮內感染、分娩、哺乳、喂養和密切接觸等多個環節[2]，容易引起死胎、流產、早產或先天畸形。垂直傳播較難控制，臨床對于分娩期傳播和產后傳播，可通過對新生兒主動和被動聯合免疫進行阻斷，而宮內傳播是母嬰病毒傳播阻斷的難點。臨床上，常用乙肝疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白的雙重免疫方案對母嬰病毒傳播進行阻斷，但新生兒感染的風險仍然較高。有研究[3，4]顯示，在妊娠后期給予CHB孕婦替諾福韋酯等抗病毒治療可有效降低孕婦血清HBV DNA載量，從而能夠提高母嬰HBV傳播阻斷率。本研究應用替諾福韋酯聯合雙重免疫方案處理HBV攜帶孕婦和新生兒，觀察了對母嬰病毒傳播阻斷的效果，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年12月～2019年9月我院收治的HBV攜帶孕婦120例，年齡為22～37歲，平均年齡為(28.7±3.6)歲。符合中華醫學會肝病學分會和感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]的診斷標準。排除標準：合并惡性腫瘤、合并其他病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、肝硬化、精神障礙、語言障礙或聽力障礙者。采用隨機數字表法將孕婦分為對照組60例和觀察組60例，兩組一般資料比較，無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲本院醫學倫理委員會批準，孕婦簽署知情同意書。

1.2 處理方法 在對照組，不給予孕婦抗病毒藥物；在觀察組，在孕26～28周，給予替諾福韋酯(英國Gilead Sciences International Ltd，國藥準字H20180060)300 mg口服，1次/d，治療至分娩結束。給予所有新生兒乙肝疫苗(華北制藥金坦生物技術股份有限公司，國藥準字S20103001)20 μg出生后立即、出生后1個月和出生后6個月皮下注射，乙型肝炎免疫球蛋白注射液(四川遠大蜀陽藥業股份有限公司，國藥準字S19993045)200 u出生后立即皮下注射。

1.3 指標檢測 使用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)及其配套試劑檢測血生化指標；采用聚合酶鏈式反應法檢測血清HBV DNA水平(四川新先達測控技術有限公司)；采用膠體金法檢測血清HBV標記物(上海康朗生物科技有限公司)。

1.4 新生兒情況判定 采用Apgar評分進行評定，包括皮膚顏色、心率、對刺激的反應、肌張力和呼吸頻率，總分為10分，其分值越高，說明新生兒狀態越好。

2 結果

2.1 兩組血清ALT和HBV DNA水平比較 見表1。

表1 兩組血清ALT和HBV DNA水平比較

2.2 新生兒情況比較 出生時，兩組新生兒身高、體質量、頭圍和Apgar評分無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組新生兒指標比較

2.3 兩組新生兒HBV感染率比較 在分娩時及出生后6個月和12個月時，觀察組新生兒HBV感染率比對照組低，但差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

2.4 安全性評價 兩組孕婦均未出現流產、肝腎功能不全、產后出血等現象；胎兒均全部生存，且發育良好，其中觀察組1例新生兒在出生時發生輕度窒息，經搶救后呼吸好轉。新生兒出生后均接受雙重免疫方案，觀察期間均發育良好。

表3 兩組嬰兒HBV感染率[n(%)]比較

3 討論

HBV的主要傳播途徑是母嬰傳播，而攜帶HBV的孕婦在妊娠期由于內源性激素分泌增加，肝臟負擔加重，易引起肝炎活動，嚴重者甚至發生肝功能失代償或肝功能衰竭、產后出血等危及生命，可導致胎兒流產、早產、胎兒窘迫、新生兒死亡等嚴重后果。母嬰傳播主要包括宮內感染、產時感染、產后感染。產時感染是指母親在分娩的時候，新生兒接觸了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，或在分娩過程中因子宮收縮促使了少量母血滲漏入胎兒血循環引起嬰兒感染。產后感染主要是通過嬰兒與HBV攜帶母親密切接觸傳播。臨床研究[6,7]發現，我國70%～90%新生兒感染HBV來源于母體垂直傳播，其中產時感染占絕大多數，占比為80%～85%，產后感染占比為10%～15%，宮內感染占比為5%～10%。新生兒出生后在進行體外注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗進行母嬰傳播阻斷，其中乙肝疫苗是提純的乙型肝炎病毒表面抗原，接種于新生兒體內后，可刺激免疫系統產生保護性抗體，并長期存在新生兒的體液中。一旦乙型肝炎病毒出現，抗體會立即將其清除，阻止感染，并且不會傷害到肝臟，從而使新生兒具有預防乙型肝炎的免疫力，以達到預防乙型肝炎感染的目的。乙型肝炎免疫球蛋白是由高效價乙型肝炎病毒表面抗體的健康人血漿制備而成，包括人免疫球蛋白、免疫球蛋白G分子和二聚體，能有效殺滅侵入機體的HBV，但仍有5%～10%嬰兒有感染HBV的風險。有研究[8]顯示，孕婦血清HBV載量大于1×106IU/mL時，對新生兒進行體外注射乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的有效保護率僅達到68%。因此，通過口服抗病毒藥物降低孕婦血清病毒載量可能成為提高HBV母嬰傳播阻斷效果的有效途徑之一。針對HBV母嬰傳播阻斷的防治，指南明確指出，將替比夫定、替諾福韋酯、拉米夫定等強效的抗病毒藥物作為治療慢性乙型肝炎、增強HBV母嬰垂直傳播阻斷效果的優先選擇的一線藥物。臨床試驗結果[9]顯示，相對于其他兩種藥物，替諾福韋酯的安全性更高。研究發現，相對于替比夫定或拉米夫定，替諾福韋酯治療HBV持續感染的病毒突破發生率更低，進一步證實其抗病毒作用更強[10]。

替諾福韋酯是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，其對HBV DNA多聚酶具有較高的親和力，經口服水解后，經磷酸化生成替諾福韋二磷酸，滲透到病毒DNA鏈，通過抑制DNA鏈的復制過程而抑制HBV增殖[11, 12]，具有較強的抗HBV作用。同時，因為其通過干擾病毒轉錄過程發揮抗病毒作用。因此，它的耐藥性也較高[13]。通過降低孕婦機體病毒載量從而提高母嬰病毒傳播的阻斷效果。有研究[14]將替諾福韋酯與替比夫定分別用于HBV攜帶孕婦的治療，結果顯示，替諾福韋酯組治療孕婦血清HBV DNA和ALT水平低于替比夫定組。研究顯示，分娩前3 d，采用替諾福韋酯治療患者血清ALT和HBV DNA水平較低[15]。本研究治療后，觀察組血清HBV DNA水平均顯著低于對照組，表明替諾福韋酯具有較強的抗病毒效果，其能有效降低血清HBV DNA水平，減輕因HBV感染引發的肝臟損傷，降低新生兒感染的風險。

HBV攜帶孕婦在分娩時，新生兒接觸了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，可引起新生兒感染[16, 17]。此外，產后母嬰親密接觸也可導致新生兒感染HBV[18]，而新生兒感染HBV后，后期雙重免疫方案的阻斷效果在很大程度上取決于分娩時孕婦血清HBV DNA載量[19]。替諾福韋酯能通過降低孕婦體內 HBV DNA水平，降低分娩時新生兒感染的幾率，從源頭預防HBV母嬰垂直傳播，有效降低了新生兒感染HBV的風險，提高新生兒出生后接種疫苗進行阻斷治療的成功率，對于HBV母嬰垂直傳播的阻斷效果明顯。臨床研究[20]發現，雖然替諾福韋酯可通過胎盤轉運，但很少進入胎兒體內。因此，在HBV攜帶孕婦妊娠期間使用替諾福韋酯進行抗病毒治療不會對胎兒發育造成太大的影響，其安全性較高，適用于宮內母嬰垂直傳播的阻斷。本研究治療后，觀察組新生兒Apgar評分與對照組無顯著性差異，而隨訪發現其血清HBsAg陽性率和HBeAg陽性率低于對照組，雖然沒有統計學差異，可能與觀察例數太少有關，說明替諾福韋酯對HBV持續感染孕婦母嬰病毒傳播具有良好的阻斷效果，同時其安全性好，對孕婦健康和新生兒發育均不會產生太大的影響，與有關研究[21]結果一致。

綜上所述，應用替諾福韋酯聯合雙重免疫方案處理HBV攜帶孕婦具有較好的抗病毒效果，能顯著提高母嬰HBV傳播阻斷效果，同時其安全性好，值得臨床進一步驗證。