合并非酒精性脂肪性肝病對恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者抗病毒療效的影響*

陳 熙，王 瑋，高健偉，許 樂

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)與肥胖、高脂血癥、2型糖尿病等代謝綜合征密切相關(guān)，在發(fā)達國家的患病率高達40%[1，2]。研究報道NAFLD是全球范圍內(nèi)最為常見的慢性肝病類型，流行病學(xué)研究表明近10年來國內(nèi)NAFLD患病率逐年升高，其中女性患病率增長幅度大于男性[3-5]。自改革開放以來，我國人民生活水平發(fā)生了巨大的改變，NAFLD患病率也逐漸升高并呈年輕化趨勢。經(jīng)過長期的病程演變，NAFLD可直接發(fā)展成肝硬化，其發(fā)病隱匿，在早期一般無明顯的不適癥狀，不能引起足夠的重視，嚴重危害人民的健康。NAFLD還可影響合并的其他慢性肝病的進展，成為一個新領(lǐng)域而對當(dāng)代醫(yī)學(xué)產(chǎn)生挑戰(zhàn)。診斷NAFLD時需要結(jié)合臨床、血生化、影像學(xué)或組織學(xué)證據(jù)，同時需滿足“非酒精性”，即無過量飲酒史和其他可引起脂肪肝的特定因素。肝組織活檢是評判慢性肝病患者肝臟病變的金標準，然而由于其本身為有創(chuàng)性操作，臨床可重復(fù)性操作差、存在采樣誤差，因而臨床適用性受到了限制。大量研究數(shù)據(jù)表明，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者同時合并有NAFLD的發(fā)病率約為40%，并有持續(xù)增加的趨勢[6-8]。研究表明CHB與NAFLD之間可相互影響。HBV能夠增強肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白1 表達，從而對肝臟細胞發(fā)生脂肪樣變性起到了誘導(dǎo)作用。肝脂肪變對CHB患者肝組織損傷和抗病毒治療療效具有不良影響已有共識。本研究應(yīng)用恩替卡韋治療了CHB合并NAFLD患者，觀察了抗病毒治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年1月～2019年1月我院診治的HBeAg陽性的初治CHB患者289例，男性225例，女性64例；年齡范圍為26～58歲，平均年齡為(33.6±6.9)歲。CHB診斷符合2019年發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準[9]。納入標準：血清HBV DNA≥1×105copies/ml，HBeAg陽性，HBsAg陽性且病史超過6月。排除標準：接受過核苷(酸)類似物或α-干擾素治療、伴有除CHB以外的其他類型的肝炎。其中102例合并NAFLD，后者診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》的標準，至少符合以下2項者：肝臟近場回聲彌漫性增強(“明亮肝”)，回聲強于腎臟；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟遠場回聲逐漸衰減[10]。排除標準：有飲酒史、藥物濫用史、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性等特定性肝病。本研究符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會臨床研究要求，納入患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者恩替卡韋治療。

1.3 檢測與檢查 使用日本奧巴斯公司生產(chǎn)的AU 5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用美國羅氏公司生產(chǎn)的E170電化學(xué)發(fā)光儀檢測血清HBV標記物；采用PCR法檢測血清HBV DNA載量(試劑由德國QIAGEN公司生產(chǎn))。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 合并NAFLD組BMI、尿酸、TC、TG、LDL、FBG等水平顯著高于CHB組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料【】比較

2.2 兩組抗病毒治療療效比較 在治療第48 w和第96 w末，合并NAFLD組血清ALT復(fù)常率顯著低于CHB組(P<0.05)，而兩組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較，無顯著性差異(P>0.05)。

表2 兩組抗病毒療效(%)比較

3 討論

雖然醫(yī)療衛(wèi)生水平在不斷進步和突破，乙型肝炎病毒的傳播途徑得到了有效的控制，但未來一段時間內(nèi)，我國仍然存在HBV感染的流行。物質(zhì)生活水平的改善直接影響了人類的飲食結(jié)構(gòu)，高糖份、高脂性、高鹽份飲食以及酗酒等明顯增多。一組以代謝綜合征為主要臨床表現(xiàn)的疾病群逐漸增加，如營養(yǎng)過剩、肥胖、糖尿病、高脂血癥均與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)[11-13]。NAFLD作為一種肝臟的慢性疾病，其發(fā)病率逐年升高并逐漸年輕化，部分患者可能存在脂肪性肝炎，并常常與慢性乙型肝炎同時存在，影響了肝臟纖維化的進展，甚至加重肝硬化的進程。通常，在早期患者沒有不適的癥狀，大多數(shù)都是在健康體檢時被發(fā)現(xiàn)，給疾病的早期干預(yù)增加了難度，也給患者的長期預(yù)后帶來了不利的影響。因此，NAFLD已開始越來越受到臨床醫(yī)師的重點關(guān)注。當(dāng)肝細胞內(nèi)出現(xiàn)大量脂肪沉積時可導(dǎo)致肝細胞代謝障礙，造成肝細胞的損傷，引起肝細胞壞死，導(dǎo)致肝臟功能受損，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高[14-16]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并有NAFLD的CHB患者BMI、血清尿酸、TC、TG和FBG等較單純CHB患者顯著性升高。不過，本研究也發(fā)現(xiàn)合并NAFLD組與單純CHB組患者間性別、年齡、ALT、AST、TBIL、Alb和HBV DNA水平差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，以上結(jié)果說明NAFLD對CHB患者肝功能的影響有其特征性。

本研究比較了合并NAFLD組與單純CHB組患者抗病毒治療后血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率，結(jié)果兩種均很低，符合恩替卡韋治療患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率低的規(guī)律。NAFLD組患者體內(nèi)存在影響細胞免疫功能的因素，可能更不利于血清病毒標記物陰轉(zhuǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)瘦素能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)T細胞功能，而當(dāng)后者紊亂時會阻止CHB患者對病毒的清除，HBeAg也難以陰轉(zhuǎn)[17-19]。雖然本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD組BMI顯著高于單純CHB組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。隨著BMI水平增高，患者肥胖程度加重，繼而帶來體內(nèi)瘦素水平的改變，從而帶來一系列機體的變化。另外，還需要說明的是瘦素水平的增高可引發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致脂肪肝的形成。對于NAFLD患者來說，胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，它能夠影響患者的免疫功能[20-22]。本研究比較了NAFLD組與單純CHB組患者抗病毒治療后血清ALT復(fù)常率情況，發(fā)現(xiàn)在48周和96周末，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。先前的研究表明慢性肝病患者肝脂肪變是血清HBV DNA水平低載量的HBsAg攜帶者血清轉(zhuǎn)氨酶異常的重要原因，此時NALFD患者胰島素抵抗不僅參與了初次對肝臟的打擊，還參與二次打擊，同時氧化應(yīng)激介導(dǎo)了肝細胞炎癥和組織腫脹。因此，對于CHB合并NAFLD患者血清ALT水平相對于單純CHB者將更難以恢復(fù)正常。由于合并NAFLD的CHB患者肝細胞脂肪變引發(fā)肝細胞炎性腫脹，肝竇受到壓迫，隨著時間延長導(dǎo)致患者肝竇毛細血管化，此時患者肝臟微循環(huán)發(fā)生變化，同時肝細胞內(nèi)脂肪沉積又加劇了肝功能的紊亂，在一定程度上降低了抗病毒藥物的效果，肝臟細胞對抗病毒藥物的利用率可能下降，因此NAFLD組患者肝細胞內(nèi)核苷類藥物代謝為三磷酸核苷活性形式的過程也被減緩[23]。

綜上所述，對于合并NAFLD的CHB患者在接受恩替卡韋抗病毒治療期間可能影響生化學(xué)應(yīng)答，其對于組織學(xué)和長期療效的影響還需要觀察。因此，對于這類患者在采取抗病毒治療之前進行全面的病情評估可能很重要，對于選擇正確的抗病毒方法有幫助。有人認為，對于合并NAFLD的CHB患者，給予長效干擾素-α或長效干擾素-α聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療可能更有利于肝脂肪變的消退，值得進行觀察。