淋巴瘤化療誘發肝衰竭患者臨床特點與預后分析*

劉松濤，孟慶華，閭 軍，劉 梅，許 媛，周建新，胡中杰

淋巴瘤是一種起源于淋巴結或淋巴組織的血液系統惡性腫瘤，其發病率逐年升高，在臨床確診并明確其病理學分型后，及時給予化療可延緩病情進展或者獲得臨床治愈。但是，在治療過程中，部分患者可發生肝損傷，甚至肝衰竭，嚴重影響預后。對此類患者的臨床特點，目前文獻多以病例報道為主[1-3]。本文對我院近10年診治的在化療后發生亞急性肝衰竭的淋巴瘤患者的臨床資料進行了回顧性分析，以總結其臨床特點，并分析了影響預后的因素，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2010年8月～2019年10月首都醫科大學附屬北京佑安醫院收治的化療后發生肝衰竭的淋巴瘤患者，淋巴瘤診斷符合2016年世界衛生組織修訂的《髓系腫瘤和急性白血病分類》的標準[4]，肝衰竭的診斷符合中華醫學會修訂的《肝衰竭診治指南(2018年版)》的標準[5]。

2 結果

2.1 基本資料 本組納入21例患者，男15例，女6例；平均年齡為55.6±15.2(29～76)歲。均否認有長期大量飲酒史。2例有高血壓病史，3例有糖尿病病史，1例有癲癇病史。在21例患者中，其淋巴瘤分型包括非霍奇金淋巴瘤20例，其中彌漫大B細胞淋巴瘤15例，小B細胞淋巴瘤2例，邊緣帶B細胞淋巴瘤1例，濾泡型淋巴瘤1例，外周T細胞淋巴瘤1例和霍奇金淋巴瘤1例。21例患者化療方案分別為：利妥昔單抗、阿霉素類、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松聯合方案15例，阿霉素類、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松聯合方案2例，表柔比星、博萊霉素、長春新堿和氮烯咪胺聯合方案1例，利妥昔單抗、依維莫司和異環磷酰胺聯合方案1例，長春新堿和環磷酰胺聯合治療1例，苯丁酸氮芥單藥治療1例。21例患者肝衰竭病因分析：HBV被激活所致12例，HEV感染2例，淋巴瘤浸潤2例，藥物性因素引起者5例(中藥2例，化療藥物3例)。在21例患者中，有14例合并HBV感染，其相關資料見表1。9例患者未接受抗病毒治療，2例患者在抗病毒治療過程中自行停藥，1例患者在抗病毒治療的同時進行系統化療。2號患者在發生肝衰竭時血清HBV DNA陰性，雖然10號患者血清HBV DNA陽性，但是腹部影像學檢查提示肝內多發低密度灶，考慮淋巴瘤肝臟浸潤。

表1 14例合并CHB患者血清HBV標記物、HBV DNA和抗病毒治療情況

2.2 臨床表現 本組病例中18例患者主訴有乏力、納差癥狀，3例患者有低熱。查體均可見皮膚、鞏膜黃染，4例患者肝脾腫大，2例患者腹部移動性濁音陽性。2例患者撲翼樣震顫陽性。

2.3 實驗室檢查 常規實驗室檢測結果見表2。

2.4 治療情況 在12例因HBV復制被激活所致的肝衰竭患者，除3號患者繼續服用恩替卡韋外，另8例加用恩替卡韋，1例服用替諾福韋，2例應用恩替卡韋聯合阿德福韋抗病毒治療。在21例患者中，7例患者接受生物型人工肝治療，6例患者接受單純血漿置換，血漿置換量均為2000 ml/次，4例治療1次，1例治療2次，1例治療6次，1例患者接受血漿置換聯合雙重血漿分子吸附治療，共計2次。4例患者入院后在監測肝功能未改善的情況下，給予糖皮質激素治療，給予2例甲潑尼龍靜脈滴注治療，其中1例用藥方案為60 mg.d-1～30 mg.d-1，共6 d；1例為80 mg.d-1～40 mg.d-1，共4 d；給予1例地塞米松10 mg靜脈注射，連用3 d后調整為5 mg，再用2 d；另1例為地塞米松5 mg靜脈注射，連用5 d。

2.5 預后和影響因素 在21例患者中，11例生存，10例因病情持續惡化死亡，其中6例死于肝功能衰竭，2例患者死于腎功能衰竭，1例死于膿毒性休克，1例死于上消化道出血。自入院確診至死亡的中位生存時間為14(4～40) d。根據不同發病誘因分類，在12例因HBV感染所致的患者，6例肝功能逐漸恢復正常，6例死亡；在4例藥物性肝損傷患者，3例生存，1例死亡；在2例HEV感染患者，肝功能均恢復正常；3例因淋巴瘤浸潤患者均死亡。表2顯示血清AST、Cr、INR和MELD評分是影響死亡的因素，而采用Cox回歸分析之向前步進法，結果顯示血清Cr和MELD評分變化是影響死亡的獨立危險因素(表3)。經ROC曲線分析，發現在住院過程中MELD評分比入院時升高超過5.34是最佳截斷點，其預測死亡的敏感性為0.90，特異性為0.91。

表2 21例患者實驗室檢測結果

表3 Cox生存回歸分析影響生存的預測因素

3 討論

在本組淋巴瘤化療后發生肝衰竭的21例患者，12例為HBV被激活所致，是最主要的誘發因素，既往也有類似的文獻報道[2，3]。我國慢性HBV感染者人數眾多，在此基礎上罹患淋巴瘤的患者也非常多見。非霍奇金淋巴瘤患者HBV感染率顯著高于普通人群[4-7]。文獻報道HBV感染14年后患非霍奇金淋巴瘤的比例約為19.4/10萬[8]。合并HBV感染也增加了治療的復雜性。

利妥昔單抗是一種抗人CD20單克隆抗體，能特異性與B細胞表面的CD20抗原結合發揮免疫抑制作用，在臨床上是治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的常用藥物。但是，利妥昔單抗可導致體內CD8+T淋巴細胞的細胞毒作用增強，從而使HBV復制增強并引起肝損傷[8-10]，即使是HBsAg陰轉的患者也有發生HBV再次激活的風險[11]。雖然在化療過程中肝功能受損常見，但進展至肝衰竭者，則預后較差。已有指南和共識強烈推薦預防性應用核苷(酸)類似物避免HBV再激活[12，13]。本組14例患者合并HBV感染，但是分析顯示只有12例系HBV再激活導致肝衰竭，其中利妥昔單抗引起者10例。由于該組病例時間跨度長，在早期預防性抗病毒治療還不夠重視。在該類患者，及時給予強效低耐藥抗病毒藥物非常重要。有些患者雖然也接受了抗病毒治療，但仍然發生了肝衰竭，可見即使預防性用藥仍有潛在發生肝損傷的風險，需密切監測肝功能和HBV DNA變化，必要時可考慮聯合用藥。

除HBV感染外，其次是藥物性肝損傷，本組有5例患者系藥物性肝損傷導致肝衰竭，其中3例服用中藥，還有2例系化療藥物引起。存在HBV感染的1例患者發生肝衰竭時檢測血清HBV DNA陰性，不考慮HBV再激活所致。中藥引起的藥物性肝衰竭排在我國肝衰竭誘因的首位[14-16]。由于中藥制劑成分復雜，單用或聯合治療時發生肝損傷，難以準確分析何種成分為致病因素，增加了診斷的難度。本組2例因化療藥物引起的肝衰竭患者，其化療方案均為利妥昔單抗、阿霉素類、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松聯合治療，究竟何種藥物引起肝衰竭難以明確[17]。

隨著淋巴瘤病情進展可累及全身各個系統。本組有2例患者系淋巴瘤浸潤肝臟，導致肝功能進行性惡化發生肝衰竭，雖積極給予對癥支持治療，但是均治療無效死亡，可見一旦發生淋巴瘤轉移引起器官功能衰竭時，預后極差。還有2例患者系感染HEV引起肝衰竭，雖然無死亡病例，也給治療帶來了難度。

因HBV再激活誘發肝衰竭的患者均接受了抗病毒治療，但是仍有6例死亡，其教訓值得總結。密切監測評估和早期抗病毒治療非常重要，否則將增加治療難度。本組有部分患者接受了人工肝或糖皮質激素治療方案，效果并不理想。由于例數不多，難以評價治療效果。21例患者均在淋巴瘤基礎上發生肝衰竭，在大部分治療方案中均已含有強的松等糖皮質激素類藥物，加上化療因素，機體免疫功能受損嚴重，在此類患者繼續應用皮質激素需慎重考慮。

通過Cox生存分析顯示Cr和MELD評分是影響生存率的最重要因素。文獻報道最多的是MELD評分、膽紅素水平和多器官功能障礙等[18，19]。本文通過分析發現肝功能持續惡化和出現肝外器官功能受損，其病死率明顯升高。有研究發現血清AST升高明顯時提示淋巴瘤分期較晚[20]，需要仔細鑒別引起AST升高的原因。在治療過程中，動態監測肝臟功能的變化非常關鍵，如肝功能持續異常，在謹慎評估病情和淋巴瘤狀態的情況下，可考慮行肝移植治療[2]。

本組病例數不多，隨著淋巴瘤和肝衰竭相關診治指南的更新和臨床診療水平的提高，在治療淋巴瘤過程中發生肝衰竭的危險性在逐漸下降。在密切評估治療效果時，也需密切監測肝功能變化。當出現肝損傷時要及時分析原因，并采取合理有效的措施，以免病情持續惡化，影響治療效果。