慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者死亡危險因素和預后評分模型的構建*

蘇亞勇，徐成潤，郭永木，張惠勇，劉雙平，陳小蘭

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)相關性慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，HBV-ACLF)是常見的肝衰竭類型，是在慢性乙型肝炎基礎上由各種誘因引發的臨床癥候群，出現嚴重的凝血功能障礙、高膽紅素血癥和腹水等，病情進展迅速，并發癥較多，90 d病死率為30%～70%[1]。目前，主要采用內科綜合治療、人工肝和肝移植等治療，因此早期對預后的準確判斷，能使病情較重患者優先進行肝移植，合理分配醫療資源，從而有效改善患者預后[2]。臨床常用的預后預測模型有終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)、CTP評分和SOFA評分等，但部分評分預測的準確性不滿意[3]。本研究采用多因素Logistic回歸分析了影響HBV-ACLF患者死亡的因素，并構建了預后評分模型，以期為HBV-ACLF患者的診治提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2019年9月我院收治的HBV-ACLF患者126例，男103例，女23例；平均年齡為(40.13±5.69)歲，符合《肝衰竭診治指南》[4]的診斷標準。排除標準：①伴有惡性腫瘤；②伴有酒精性、脂肪性、自身免疫性、藥物性、代謝性肝病；③合并其他嗜肝病毒感染；④存在心、腎、肺嚴重疾病；⑤孕婦或哺乳期婦女。本研究經醫院醫學倫理委員會審核。

1.2 治療方法 所有患者均臥床休息，給予甘草酸制劑和恩替卡韋片等護肝和抗病毒、退黃治療，并輸注血漿或白蛋白等支持治療，給予腸道微生態調節劑，并根據病情采取人工肝支持治療，及時處理并發癥。

1.3 血清檢測 使用德國西門子 ADVIA2400全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用日本希森美康SP-10血細胞分析儀檢測血常規，包括紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)；使用C2000-A型全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間國際標準化比值(international standardization ratio，INR)。

2 結果

2.1 影響HBV-ACLF患者死亡的單因素分析 在90 d，本組HBV-ACLF患者死亡49例(38.9%)；單因素分析顯示入院時死亡患者年齡、血清TBIL、Cr、RDW、INR和并發癥(肺部感染、肝腎綜合征和消化道出血)發生率與生存患者存在顯著性差異(P<0.05，表1)。

2.2 影響HBV-ACLF患者死亡的多因素分析 對有統計學差異的單因素變量賦值，并采用二元Logistic回歸分析，結果顯示，血清TBIL、RDW、INR和存在并發癥是影響HBV-ACLF患者死亡的獨立危險因素(P<0.05，表2)。

2.3 Logistic回歸模型的建立與模型的校準度 根據多因素Logistic回歸分析結果，得到HBV-ACLF患者預后評分風險預測模型，即P=1/[1+e(1.441×(TBIL)+1.385×(RDW)+0.983×(INR)+1.639×并發癥-4.449)]，采用Hosmer-Lemeshow檢驗，結果x2=9.055，P=0.338，說明模型與觀察值擬合度較好，見圖1。

表1 影響HBV-ACLF患者死亡的單因素分析

表2 影響HBV-ACLF患者死亡的多因素分析

圖1 Logistic回歸模型的校準度

2.4 回歸模型預測效能的驗證 經ROC分析顯示，HBV-ACLF患者預后評分風險預測模型預測死亡的AUC為0.822，95%CI為0.749～0.894，提示該模型具有較好的預測效能(P<0.05，圖2)。

圖2 Logistic回歸模型預測ACLF患者死亡的效能

3 討論

慢性乙型肝炎是我國ACLF常見的病因，每年約12萬人因HBV-ACLF死亡。近年來，ACLF的發病率呈增加趨勢[5]。HBV-ACLF是由于宿主與病毒相互作用，導致大量肝細胞壞死，并導致肝功能障礙，病情進展迅速，而通常需90d左右肝細胞才能再生并具有相應的功能[6]。目前研究認為ACLF的發病機制較為復雜，包括了免疫損傷、炎癥細胞因子釋放等多因素的參與，而一旦發生感染和肝性腦病等嚴重并發癥，HBV-ACLF患者預后極差[7]。人工肝及肝移植是治療HBV-ACLF的有效手段，但受血源及肝源限制，且費用較高，制約了治療的廣泛開展，影響患者預后。早期評估患者預后能更好地選擇臨床治療方案，合理利用醫療資源[8]。關于HBV-ACLF患者的預后預測模型較多，如MELD評分和CTP，但MELD評分缺乏肝性腦病、肺部感染等并發癥及重要的生化指標，且肌酐作為MELD重要組分，并不能很好地反映患者的腎功能狀況[9]。同時也有研究[10]表明采用MELD、MELD-Na、iMELD類模型對患者12 w預后預測的ROC曲線下面積分別為0.731、0.735和0.773，其敏感度均小于0.7。而CTP最早用于接受門體分流術的肝病患者，某些參數的評判帶有主觀性[11]。同時，大部分模型均來自歐美國家的數據，這些國家大多是以酒精性肝病或丙型肝炎為主，許多模型不適用于我國肝病患者，還有一些模型由于本身存在較為復雜的運算過程而不易被臨床采用[12]。因而，本文結合臨床血清學指標和并發癥等構建了HBV-ACLF患者預后評分預測模型，結果證實該模型具有良好的預測效能。

本研究中，在90 d，本組HBV-ACLF患者死亡49例。單因素分析顯示入院時死亡患者年齡、TBIL、Cr、RDW、INR和并發癥(肺部感染、肝腎綜合征和消化道出血)發生率與生存患者存在顯著性差異，但年齡和Cr并不是影響HBV-ACLF患者死亡的獨立危險因素。有研究[13]表明隨著年齡增長，機體各器官逐漸衰老，機體的免疫力降低，同時肝臟的再生及解毒能力下降，易出現各種并發癥，影響患者病情，增加了患者死亡的概率，而本文中可能受樣本量影響，并未發現年齡與預后存在顯著的關系。Cr由肌肉組織釋放，但其血清水平的變化多發生在肝衰竭晚期，當其水平升高時往往已發生肝腎綜合征，因此其對早期預測意義較小[14]。腎臟功能可受多種因素的影響，如營養狀況、血容量狀況，及是否合并有基礎腎臟疾病等，都會影響血清Cr水平[15]。

Logistic回歸是概率型非線性回歸，用于分析二分類因變量(如感染與未感染，陽性與陰性指標等)與一組自變量關系的有效手段，而且還能對各危險因素的作用大小進行定量分析，并從研究對象的自變量中篩選獨立影響因素[16]。本研究中，多因素Logistic回歸分析結果顯示，TBIL、RDW、INR、存在并發癥是影響HBV-ACLF患者死亡的獨立危險因素。研究表明[17]TBIL能反應肝臟疾病的嚴重程度，是臨床診斷肝衰竭的重要依據。在肝功能衰竭患者，其肝功能受損，出現TBIL排泄障礙導致肝內淤膽，出現膽酶分離現象及嚴重的高黃疸，同時易出現凝血功能障礙，并損害患者的大腦及神經系統，從而加重患者病情。有研究[18]表明TBIL對患者的病情估計及預后判斷也存在重要的指導意義。RDW與患者體內的炎性因子、氧化應激、營養狀況等相關，HBV-ACLF患者因免疫應答會釋放炎性介質及內毒素等，影響紅細胞的生長發育，同時肝臟受損，其儲備的維生素B12、葉酸、鐵的功能下降，導致紅細胞生長障礙[19]。肝臟是凝血因子合成的主要器官，肝細胞大面積壞死會影響肝臟的合成功能，導致凝血及抗凝血的平衡遭到破壞。INR是由PT和測定試劑的國際敏感指數(ISI)推算所得，是公認的ACLF診斷和預后判斷的可靠指標。研究表明INR越高，患者的出血風險和病死率就越高[20]。肺部感染是第二個常見的感染部位，通常是由于肝衰竭患者門靜脈循環受阻，腸道細菌易進入肺循環，同時患者免疫功能較差，從而易導致感染，加重患者病情[21]。研究表明[22]肝腎綜合征影響患者腎功能，主要表現為少尿、無尿和氮質血癥，有些患者甚至會出現腎衰竭，部分需要進行腎臟替代治療，會顯著增加死亡風險。因此，若患者短時間內突然出現尿量急劇減少，Cr水平顯著升高，應警惕肝腎綜合征的發生。消化道出血是肝臟凝血功能障礙或肝硬化所致食管靜脈破裂出血的結果，是肝性腦病的誘因之一，通常會導致患者直接死亡[23]。有學者[24]報道，首次上消化道出血的病死率較高。還有研究表明肝腎綜合征與消化道出血緊密相關，患者腎功能受到影響，其體內毒素堆積，易導致上消化道黏膜炎性反應，引發曲張的靜脈破裂出血。因而，在治療過程中需注意降低門脈壓力并改善患者的凝血功能，以防治消化道出血的發生[25]。

綜上所述，建立HBV-ACLF患者預后的Logistic回歸風險預測模型能夠預測死亡發生的概率，當年齡>40歲，TBIL>300μmol/L，RDW>15%，有肺部感染或肝腎綜合征是影響HBV-ACLF患者死亡的獨立危險因素。臨床上，需結合患者的臨床特征正確評估患者死亡的可能性，從而及時作出合理的治療選擇。及時給予患者血制品，應用抗菌藥物防止感染等，都可以幫助提高治療的成功率。

當然，本文還存在一些不足，本文為回顧性研究，收集的樣本量較少，且研究時間較短，后期需擴大樣本量，將該模型擴大至其他醫院或地區，并延長對患者的隨訪周期，從而驗證本模型的臨床應用價值，并逐漸完善之。