內鏡下套扎術后應用卡維地洛治療肝硬化并發食管胃底靜脈曲張破裂出血患者療效研究

伍 暢，張遠安，彭春芬

肝硬化是乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病等慢性肝病進展導致肝臟彌漫性纖維化和假小葉形成為特征的病理學階段，常因門靜脈高壓導致食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)，引起失血性休克或肝功能衰竭，威脅患者生命健康[1，2]。目前，針對肝硬化上消化道出血，藥物治療的療效并不理想，而具有創傷小、操作簡便、止血效果好、安全性好等特點的內鏡下曲張靜脈套扎術(endoscopic variceal ligation，EVL)成為治療該并發癥的首選術式[3,4]。該治療止血后機體難以快速建立起側支循環，易出現局部淤血，且無法解決再出血問題[5]。近年來，有研究[6,7]指出，采用EVL聯合藥物治療肝硬化并發EVB患者安全有效，有助于減少再出血的風險。本研究采用EVL聯合卡維他洛治療肝硬化并發EVB患者，觀察了療效情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年12月～2019年12月我院收治的肝硬化并發EVB患者72例，男43例，女29例；年齡42～65歲，平均年齡為(51.2±8.4)歲。符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》[8]診斷標準，存在嘔血或黑便表現，經內鏡檢查診斷為EVB，其中乙型肝炎肝硬化43例，酒精性肝硬化21例，原發性膽汁肝硬化8例；肝功能Child-Pugh分級[9]B級51例，C級21例。納入標準：(1)處于失代償期肝硬化；(2)內鏡檢查明確有靜脈曲張，符合EVL治療指證；(3)出血至就診時間<48 h，且住院時間≥10 d。排除標準：(1)靜脈曲張直徑>1.4 cm；(2)術前臨床及經實驗室和影像學檢查提示存在感染；(3)合并血液系統疾病、自身免疫系統疾病或惡性腫瘤；(4)出血后已接受其他藥物治療。采用數字表法將患者隨機分為對照組37例和觀察組35例。患者均已簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 給予兩組患者禁食、吸氧、建立靜脈通道、對癥、補液、防止感染、及時輸血或血制品等支持治療。在對照組，患者取仰臥位，在清醒狀態下行內鏡((日本富士450型電子胃鏡)檢查，明確食管胃底靜脈曲張程度、出血點和出血量，取出胃鏡。使用六連發靜脈套扎器(愛爾蘭COOK公司)，從齒狀線開始自上而下沿靜脈縱行逐條對曲張靜脈進行套扎，每條曲張靜脈套扎3～4環，套扎間隔2～13 cm。止血后，再行下一點套扎。每例患者套扎6～12環，直至所有曲張靜脈套扎后未見活動性出血為止；在觀察組，在EVL后次日開始給予卡維地洛(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020547)，初始劑量為6.25 mg口服，2次/d，逐漸增量至不超過12.5 mg，2次/d。在治療期間，每日監測患者心率、血壓，觀察目標是使患者基礎心率降低20%～25%或保持在55～60次/min、血壓不低于90/60 mmHg，進行長期維持治療。當患者心率和血壓未處于目標范圍時，適當調整藥物劑量。所有患者均于術后1～2周內復查內鏡檢查，觀察靜脈曲張情況。當靜脈曲張未消失或新出現靜脈曲張時，均行第2次或第3次EVL治療。隨后，間隔3個月復查內鏡檢查，連續2次內鏡復查無異常時，改為6～12個復查，隨訪12個月。

1.3 檢查與檢測 使用全自動生化分析儀(美國雅培公司)檢測肝功能指標；采用ELISA法(試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司)檢測血清炎癥因子水平。

2 結果

2.1 兩組臨床指標比較 經EVL治療，觀察組和對照組患者分別死亡2例和4例，差異無統計學意義(P>0.05)；剔除死亡患者，兩組患者輸血量和止血時間無顯著性差異(P>0.05)，觀察組患者住院時間顯著短于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床指標比較

2.2 兩組血常規和肝功能指標比較 在治療前，兩組Hb、ALB、TBIL和INR水平無顯著性差異(P>0.05)；在治療2周末，兩組Hb、ALB、TBIL和INR水平也無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組血常規和肝功能指標比較

2.3 兩組血清炎癥因子比較 治療前，兩組血清炎癥因子水平無顯著性差異(P>0.05)；在治療2周末，觀察組血清炎癥因子水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組不良反應發生率比較 在治療后的隨訪觀察期間，觀察組與對照組不良反應發生率比較無顯著性差異(P>0.05，表4)。

2.5 兩組再出血發生率比較 術后隨訪1年，在術后3個月和6個月，觀察組再出血發生率顯著低于對照組(P<0.05，表5)。

表3 兩組血清炎癥因子比較

表4 兩組不良反應發生率(%)比較

表5 兩組再出血發生率(%)比較

3 討論

肝硬化患者存在肝組織纖維化及結節再生表現，會導致肝內小血管扭曲變形，使門靜脈系統血流受阻、血流量增加，造成門靜脈高壓，而門靜脈高壓導致的食管胃底靜脈曲張是肝硬化患者發生上消化道出血的主要原因，這一并發癥具有發病突然且迅速、出血量大、止血難度大等特點，患者常因大量出血導致失血性休克而危及生命[10-12]。因此，有效防治肝硬化并發EVB對保障患者生命安全具有重要的意義。目前，臨床主要采用內鏡下治療和內科藥物治療肝硬化并發EVB患者，其中內鏡下治療包括EVL、內鏡下硬化劑治療、組織黏合劑注射等[13]。EVL是最常用的止血術式，能夠通過套扎出血的血管實現止血，止血效果好，但EVL也存在無法降低門脈壓力的不足之處，且曲張靜脈在EVL治療后的長時間張力作用下管壁會變薄，套扎圈易切割靜脈導致再出血[14]。調查數據[15]顯示，EVL治療肝硬化并發EVB患者，1年內再出血的發生率高達60%。因此，需考慮聯合應用相關藥物治療，以提高止血效果，降低再出血的風險。

非選擇性β受體阻滯劑是目前用于預防上消化道出血的一線藥物，能夠通過降低心輸出量、收縮內臟血管發揮降低門靜脈壓力作用，從而降低首次出血和再出血風險，但部分患者可能對治療無反應，無法消除靜脈曲張[16，17]。卡維地洛是第三代非選擇性的β受體阻滯劑，具有β受體阻滯劑和α受體阻滯劑的雙重作用。一方面能夠阻滯突觸后膜α1受體，擴張血管，降低外周血管阻力，改善肝臟微循環，降低肝臟阻力，緩解門脈高壓；另一方面能夠阻滯β受體，抑制腎臟分泌腎素，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統，從而收縮內臟血管，減少門靜脈和肝動脈血流量，產生降壓作用[18，19]。此外，肝損傷患者在肝纖維化進程中存在炎癥反應，CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子的分泌可能是肝硬化及肝硬化門靜脈高壓形成的誘導因素[20]。動物實驗表明，卡維地洛在在酒精和CCl4誘導的小鼠肝損傷模型能夠發揮抗炎、抗氧化作用，從而能夠發揮抗肝纖維化作用，有助于治療。因此，采取EVL治療肝硬化并發EVB患者的止血效果好，但不能降低門脈壓力，再出血風險較高，而適時應用卡維地洛治療則可降低門脈壓力和再出血風險。基于單純采取EVL或卡維地洛治療的優勢與不足，本研究采取在EVL后給予卡維他洛維持治療肝硬化并發EVB患者，結果顯示，觀察組患者住院時間短于對照組，炎癥指標改善優于對照組，肝功能指標和不良反應情況與對照組無顯著性差異，而在隨訪3個月和6個月時，再出血率更低，說明EVL聯合卡維他洛治療肝硬化并發EVB患者療效確切，能夠減輕肝硬化患者炎癥反應，有助于術后康復，并能夠大大降低再出血的風險。聯合治療方案既能夠消除肝硬化靜脈曲張，又能降低門靜脈壓力，能夠發揮協同作用進行止血和預防再出血，且卡維地洛的抗炎作用也有助于改善血管炎癥反應狀態，可能有助于改善門靜脈血管病變。