非肝硬化門脈高壓患者臨床特點分析*

周 慧，馮曉寧，任 浩，劉杜先，楊永峰，熊清芳

肝硬化是導致門脈高壓癥的最主要的原因，但約20%門脈高壓發生于肝硬化以外的多種疾病，統稱為非肝硬化性門脈高壓(noncirrhotic portal hypertension, NCPH)[1]。NCPH的病因廣泛，包括門靜脈、脾靜脈血栓形成等肝前性因素，嚴重的右心衰和縮窄性心包炎等肝后性因素以及膽道疾病、肝竇阻塞綜合癥(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)、布加綜合征等肝內因素[1-4]，其中較罕見的特發性門脈高壓(idiopathic portal hypertension, IPH)是一種排除了肝硬化、由未知原因引起的肝內竇前性門脈高壓，其肝功能大多良好，肝酶僅輕度異常，肝性腦病等很少出現，以印度和日本發病率較高[5,6]。IPH的病因和具體發病機制一直不明確，臨床上只能對癥治療[5-7]。其它類型的非特發性門脈高壓(non-idiopathic portal hypertension, NIPH)都有較為明確的病因和/或相對有效的治療方法，如HSOS為吡咯生物堿損傷肝血竇等內皮細胞從而形成微血栓，引起肝內淤血和門脈高壓等[4,8]；布加綜合征由血管內膜性和血栓形成所致，可抗凝治療或者手術治療[9]；多數縮窄性心包炎由結核引起，可通過抗結核治療和/或心包膜剝脫術，解除門脈高壓。膽道疾病，如原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cirrhosis，PBC)，可通過長期服用熊去氧膽酸緩解疾病的進展。由于NCPH在世界范圍內發病率較低，臨床醫生對這類疾病的認識不足，容易把它們混淆為“肝硬化”或者簡單地歸類為“IPH”。故了解NCPH中IPH和NIPH的臨床特征以及肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)變化，從而了解它們的臨床規律，做到早發現和早治療，以便能有效地緩解疾病的進展，預防嚴重并發癥的發生有著重要的意義。我們回顧性分析了我院診治的28例NCPH 患者的臨床資料和HPVG的變化，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2017年1月～2019年12月南京市第二醫院住院并行肝靜脈壓力梯度測定的門脈高壓患者66例，經病史詢問、化驗、影像學和/或組織學檢查確診為NCPH患者28例(其中IPH 11例，NIPH 17例)，排除無肝組織學檢查的NCPH 5例和肝組織檢查提示原發性膽汁性肝硬化1例和肝炎肝硬化32例。IPH診斷依據日本標準[10]：即有明顯的脾腫大伴有(或無)脾功能亢進癥、貧血、消化道出血和門脈高壓。PBC診斷標準符合下列三個標準中的兩項：①反映膽汁淤積的生物化學指標如堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高；②血清抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)或AMAM2陽性；③肝組織病理學檢查符合PBC[11，12]。HSOS診斷依據明確的用藥史和典型的影像學資料[4,8]。NIPH診斷標準為有門脈高壓表現，肝組織病理學檢查無纖維化改變。

1.2 資料收集 采集臨床資料，包括一般資料、病史；實驗室檢查包括血常規、血生化，影像學檢查包括彩色超聲或CT或MRI檢查肝膽胰脾門靜脈系統。

1.3 HVPG測定 采用Seldinger法穿刺右側頸內靜脈，使用一次性球囊導管(波士頓科學公司，2.8F)測定肝靜脈壓力，按照公式計算 HVPG=肝靜脈楔入壓(wedged hepatic venous pressure，WHVP)-肝靜脈自由壓(free hepatic venous pressure，FHVP)。術中重復測量3 次，取平均值。

1.4 肝活檢 在B超定位和引導下，使用18G“槍式切割式穿刺針”(美國巴德公司)經皮肝穿刺活檢，取3～5 cm肝組織1條，經處理后行組織病理學和免疫組化檢查。

2 結果

2.1 一般資料 本文納入IPH患者 11例和NIPH患者17例[包括布加綜合征 3例、PBC 1例、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC) 1例、HSOS 6例、易栓癥 1例、抗磷脂綜合征1例、硬皮病1例、淋巴瘤1例、地中海貧血所致血色病1例、先天性肝纖維化1例]。IPH組和NIPH組男/女比例分別為8:3和8:9(P>0.05)，IPH組平均年齡為(40.55±15.75)歲，NIPH組為(53.00±12.91)歲(P<0.05)。

2.2 兩組血常規和肝功能指標的差別 IPH組白細胞計數(white blood cell, WBC)、紅細胞計數(red blood cell, RBC)計數、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)水平、血小板(platelet, PLT)計數、 總膽紅素(total bilirubin ,TBIL) 、谷丙轉氨酶(alanine transaminase, ALT)、 谷草轉氨(aspertate Aminotransferase,AST)、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、ALP水平與NIPH組相比皆無顯著性差異(P>0.05)；NIPH組血清白蛋白(serum albumin，Alb)和膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)水平顯著低于IPH組(P<0.05，表1、表2)。

表1 兩組血常規【】比較

表2 兩組肝功能【】比較

2.3 兩組HVPG比較 IPH組WHVP和FHVP水平與NIPH組比無顯著性差異(P>0.05)，而IPH組HVPG水平顯著低于NIPH組(P<0.05，表3)。

表3 兩組比較

2.4 兩組影像學表現特征比較 經B型超聲或CT檢查或詢問病史，發現NIPH組腹水發生率顯著高于IPH組(P<0.05，表4、圖1)。腹水與HVPG高度相關(r=0.66，P<0.01)，而消化道出血和食管胃底靜脈曲張的發生與HVPG無顯著性相關(r=0.193，P=0.324；r=-0.197，P=0.315)。

表4 兩組并發癥發生率(n，%)比較

圖1 IPH患者腹部CT表現

2.5 不同疾病肝組織病理學表現 10例IPH患者和5例NIPH患者接受了B超引導下肝組織活檢術，其共同的組織病理學特征為均無纖維化改變。IPH患者肝組織病理學表現為肝小葉結構清楚，肝細胞濁腫，多個匯管區門脈擴張、疝入(圖2A)；PBC患者表現為匯管區淋巴細胞浸潤、旺幟性膽管炎和膽管缺失(圖2B)；PSC患者表現為膽管洋蔥皮樣改變(圖2C)；HSOS患者表現為在肝小葉3區可見明顯的肝竇擴張、充血、肝板萎縮，匯管區基本正常，無淤膽，膽管正常，纖維化不明顯(圖2D)。

圖2 肝組織病理學表現(HE，20×)

3 討論

NCPH于1970年由國外醫師發現，國內外鮮有報道。NCPH按其病因分為：血管病變(如布加綜合征、HSOS)、凝血異常(如骨髓增殖性腫瘤、易栓癥、抗磷脂綜合征)、免疫異常(如普通可變性免疫缺陷病、結締組織病、克羅恩病、實體器官或造血干細胞移植)、感染 (腸道感染、腹腔感染、 HIV感染 )、藥物/毒素(嘌呤類似物、砷劑、維生素A)中毒、基因異常(Adams-Oliver綜合征、Turner綜合征、磷酸甘露糖異構酶缺乏)[1,2,13-15]。雖然病因不一樣，但中后期都表現為門脈高壓。

本研究IPH組平均年齡比NIPH組小，但比文獻報道的30歲平均年齡要大[3]，而兩組WBC、RBC、Hb和PLT無顯著性差異，但其均值或中位數都正常或者低于正常值，特別是與脾功能亢進有關的白細胞和血小板計數表現明顯。NIPH組有1例地中海貧血所致血色病，該患者直到68歲時出現門脈高壓癥狀時才開始查找病因，其可能的病因為突變位點致病性較低，長期慢性溶血導致輕度貧血(血紅蛋白維持在90～110g/L)，所以沒引起足夠的重視。兩組TBIL、ALT、 AST 、GGT和ALP水平都正常或者稍高于正常值。與此同時，IPH組白蛋白和膽堿酯酶水平在正常范圍，而NIPH組均低于正常值范圍，說明NIPH組肝細胞合成能力受損傷程度比IPH組嚴重，可能系本研究中有6例HSOS患者，因為HSOS往往在年齡較大并有基礎疾病的患者中容易發生有關。總體說來，NCPH患者肝細胞損傷輕，因此此類患者很少需要進行肝移植，可通過行內鏡下治療和經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS)治療緩解門脈高壓癥狀[16]。

HVPG是WHVP和FHVP之間的差值，反映了門靜脈和腹內腔靜脈之間的壓力差，可以更好地反映門靜脈壓力。IPH組HVPG低于NIPH組，與文獻報道IPH的HVPG正常或稍高一致[1-3]。NIPH組中HSOS是由含有吡咯生物堿的藥物導致肝竇內皮細胞的急性損傷，導致HVPG升高和頑固性腹水。我們發現腹水與HVPG呈正相關。研究證實IPH患者出現長期腹水預示著疾病的惡化，與本研究中IPH組出現腹水且HVPG明顯升高一致，可能需要肝移植治療[4,17-19]。

本研究中組織病理學變化因基礎疾病的不同而變化。由于膽管、血管或者肝竇內皮細胞的損傷，或者異常細胞導致血竇的堵塞等[20]，出現門脈高壓的表現，但都有一個共同的特點就是無肝細胞損傷所致的肝纖維化。