長期核苷(酸)類抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者肝癌發生相關因素研究*

謝 寧，黃娟秀，嚴柳媚，廖小莉

慢性乙型肝炎(CHB)患者肝組織炎癥、壞死和纖維化，逐漸使肝臟變硬，可進展至肝硬化，多并發消化道出血和肝性腦病等并發癥，嚴重者會誘發肝細胞癌(HCC)的發生[1]。有研究發現，抗病毒治療可顯著降低肝癌發生率[2]。然而，肝硬化患者在長期的抗病毒治療過程中，雖獲得了病毒學應答，但仍有部分患者可進展為肝癌[2]。對導致乙型肝炎肝硬化患者發生肝癌的危險因素進行分析可能有助于找到針對性的干預措施，從而降低肝癌的發病[3]。本研究隨訪分析了長期接受核苷(酸)類藥物抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，以探討肝癌發生的危險因素，為肝癌的防治工作提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2002年5月～2015年5月在我院接受核苷(酸)類抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者417例，男238例，女179例；平均年齡為(53.29±9.65)歲。根據《肝硬化診治指南》[4]診斷。平均抗病毒治療時間為(9.11±2.09)年。排除標準：伴有腫瘤、合并自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷、合并丙型肝炎或丁型肝炎。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集所有受試者的臨床資料，包括性別、年齡、是否有肝癌家族史、是否患有糖尿病或心腦血管疾病、是否應用一線抗病毒藥物(恩替卡韋或替諾福韋)、接受核苷(酸)類抗病毒治療的時間、是否存在長期飲酒史(攝入酒精40 g/d，持續6年)或吸煙史(10支/d，持續6年)、Child-Pugh分級[5，6]，記錄血清HBeAg和HBV DNA水平。記錄隨訪期間生存情況。

1.3 影像學檢查 使用美國GE公司Signal 3.0T超導型MRI成像儀和8通道相控陣體線圈，先行常規平掃，包括橫軸位和冠狀位T1WI序列和T2WI序列掃描。然后，行橫軸位的擴散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)序列掃描。經肘靜脈注入扎噴酸葡胺注射液行增強掃描，將獲得的DWI原始圖像和動脈期增強圖像數據傳至ADW 4.4工作站，自動生成相應的表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)圖，由兩名醫師分析。根據《原發性肝癌規范化病理診斷指南(2015年版)》[7]診斷原發性肝癌(PLC)。

2 結果

2.1 影響乙型肝炎肝硬化進展為肝癌的單因素分析 在研究期間，417例乙型肝炎肝硬化患者發生PLC患者57例(13.7%)。肝癌組在有肝癌家族史、長期飲酒、Child-Pugh C級、未應用一線抗病毒藥物、抗病毒治療后血清HBV DNA仍大于20 IU/ml比率顯著高于非肝癌組(P<0.05，表1)。

表1 影響乙型肝炎肝硬化進展為肝癌的單因素分析

2.2 乙型肝炎肝硬化進展為肝癌的危險因素分析 經分析，發現有肝癌家族史、長期飲酒、Child-Pugh C級、未應用一線抗病毒藥物治療、抗病毒治療后血清HBV DNA大于20IU/ml是導致乙型肝炎肝硬化進展為肝癌的危險因素(P<0.05，表2)。

表2 影響乙型肝炎肝硬化進展為肝癌的多因素分析

3 討論

乙型肝炎肝硬化是導致原發性肝癌發生的主要原因之一[8]。相關研究發現，80%原發性肝癌發生在乙型肝炎肝硬化的基礎上，乙型肝炎肝硬化進展為原發性肝癌的危險性較高。相關報道指出，乙型肝炎肝硬化的致癌機制可能是通過HBV DNA整合到肝細胞中，致使抑癌基因p53發生等位基因缺失和點突變，而導致肝癌的發生[9-12]。目前認為，抗病毒藥物能夠有效抑制HBV復制而減少原發性肝癌的發生，患者在接受長期抗病毒治療后，可明顯降低原發性肝癌的患病率。乙型肝炎肝硬化如有病毒持續復制，會增加患者發生原發性肝癌的危險性，而抗病毒治療可在一定程度上減少此危險性[13，14]。本研究發現，本組患者進展為原發性肝癌的比例為13.7%，略低于既往研究報道[15，16]，主要與本研究患者抗病毒治療時間較長有關。另外，本研究發現，肝癌組在有肝癌家族史、長期飲酒、Child-Pugh C級、未應用一線抗病毒藥物、抗病毒治療后血清HBV DNA水平仍大于20 IU/ml的比率顯著高于未發生肝癌組，提示有肝癌家族史和長期飲酒等可能與肝癌的發生有關。

在通常情況下，肝癌早期無明顯的臨床癥狀，一經發現則多已發展至中晚期，較多患者發病時已喪失最佳的治療時機，從而導致肝癌患者的病死率升高[17，18]。隨著抗病毒藥物的應用，特別是核苷(酸)類似物的使用，使得乙型肝炎患者的預后得到了很大的改觀，抗病毒治療通過最大限度地抑制病毒復制，阻止了病情進展為肝癌，且可減少并發癥的發生，進而可起到改善預后的作用。有研究也指出，通過抗病毒治療可延緩肝臟纖維化，改善肝功能[19]。然而，近年來有研究表明，采用抗病毒治療雖可起到延緩肝硬化進程發展、降低肝癌發病率的作用，但仍不能完全阻止肝癌的發生[20]。在臨床實踐中，我們仍然遇見很多在接受抗病毒治療過程中發生肝癌的病例，其原因仍不清楚。因此，需要認真研究肝癌發生的原因。相關研究發現，對于乙型肝炎肝硬化患者來說，明確導致病情進展為肝癌的危險因素，并給予合理的干預手段，對于降低肝癌發病的危險性、延長患者生存時間、提高生存質量至關重要[21]。有報道指出，飲酒是導致乙型肝炎肝硬化患者進展為肝癌的危險因素[22，23]。酒精可抑制免疫系統的功能，刺激垂體分泌，加快細胞分裂速度，并且會抑制肝臟對脂肪酸的分解，使脂肪在肝臟內堆積，進一步影響肝臟功能，增加肝癌發生的危險性[24，25]。研究發現，血清HBV DNA水平也與肝癌的發生有關。HBV DNA高水平表示乙型肝炎病毒處于活躍狀態，而長期活動性肝炎會影響肝細胞的修復，并可能誘導病理性炎癥反應的發生，進而會增加肝癌發生的危險性。既往臨床經驗提示，患者在接受抗病毒治療后血清HBV DNA水平降低情況也與肝癌的發病存在密切的關聯，且與乙型肝炎患者抗病毒治療停藥后復發也存在某種聯系。本研究經多因素Logistic分析發現，存在肝癌家族史、長期飲酒史、未應用一線抗病毒藥物和抗病毒治療后血清HBV DNA水平仍未轉陰為肝癌發生的獨立危險因素，因此，臨床使用一線抗病毒藥物治療、戒酒和改善肝功能狀態等措施是否能降低肝硬化患者發生肝癌，值得研究。有關與肝癌家族史的遺傳病因目前尚不明確，可能是環境致癌物在家族成員中的積累，或家族成員的密切生活使疾病得以傳播，抑或是家族成員細胞遺傳物質的先天不穩定，也可能是樣本的偏倚性使得結果出現誤差，故目前并不明確肝癌家族史對肝癌發病是否存在促進作用，需進一步分析研究。相關報道指出，糖尿病或也為導致肝癌發生的危險因素，胰島素抵抗和高胰島素血癥會導致脂質代謝障礙，且高血糖可使體內產生大量自由基，造成DNA損傷和突變，影響細胞免疫調節功能，使其抗腫瘤免疫功能下降。故后期需增加樣本量進一步研究，以探究糖尿病與肝癌發生的關系。