活體肝移植治療膽道閉鎖兒童臨床療效研究*

常青鋒，王 靜，宋翠萍

膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是兒童群體中較為常見的膽汁淤積性疾病，臨床表現以持續性黃疸為多見，多以肝內外膽管閉塞性病變為主，組織病理學表現為肝內外膽管損害、膽小管增生和肝纖維化形成，可最終導致肝硬化、門靜脈高壓甚或是肝功能衰竭，預后差。現有的研究表明BA患兒總體生存時間一般不超過2年[1-3]。目前，治療BA患兒的主要方法是肝移植手術，多數學者建議以序貫治療方式為宜，即首先施行肝門-空腸吻合術(Kasai手術)，恢復膽汁引流至腸道，維持肝臟功能。如果Kasai手術失敗，再施行肝移植手術。雖然Kasai手術在臨床上受到了廣泛的重視，但其本身存在約60%～70%的手術失敗率。一些研究質疑在施行Kasai手術后再序貫肝移植治療會影響總體治療效果[4-8]。本研究旨在比較接受Kasai手術與未接受Kasai手術的BA患者活體肝移植術的臨床療效及相關影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年9月～2016年10月期間我科收治的BA兒童74例，男性32例，女性42例；中位月齡為10.8(6.0，60.4)個月。BA診斷符合膽汁淤積性肝病的診斷標準：血清總膽紅素<85.5μmol/L、直接膽紅素>17.1μmol/L或總膽紅素>85.5μmol/L、直接膽紅素占總膽紅素>20%，伴有黃疸持續不退、治療后黃疸無明顯消退，經影像學檢查確定存在膽道閉鎖。排除標準：伴有其他器官嚴重畸形，不適宜Kasai手術。本研究遵循赫爾辛基宣言的原則，并經我院醫學倫理委員會批準通過，患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 手術方法 切取親屬活體左外側肝臟或左半肝，立即置于4℃ HTK液灌注冷保存。Kasai手術步驟：取右肋緣下斜切口，解剖肝門部，在十二指腸上緣切斷肝十二指腸韌帶；將結締組織塊分離至肝門，并仔細向肝實質內分離1cm；于Treitz韌帶下方10～15 cm處切斷空腸和空腸系膜，將切斷的空腸遠端之盲端兩兩縫合；行肝門空腸端側吻合，在距肝門空腸吻合口30 cm處，將近端空腸切斷緣與升支空腸行端側吻合。采取背馱式肝移植術，供肝獲取：入腹后游離肝臟韌帶，顯露肝上下腔靜脈(至少保留1cm或更長的下腔靜脈)。在切除供肝時，緊靠十二指腸切斷肝十二指腸韌帶，保留較長的血管和膽管。用肝灌注液經導管灌入供肝門靜脈，直至肝臟無血并冷卻，繼續用含有血漿蛋白的灌洗液維持灌洗；病肝切除：解剖第一肝門，游離并顯露膽總管、肝動脈和門靜脈。為保留足可利用的肝靜脈，在切除病肝時在第二肝門處留部分肝組織。在切除病肝后，再去除肝靜脈根部周圍的殘留肝組織，將左、中、右三根肝靜脈開口成形為一個大口與供肝上、下腔靜脈行端側吻合；供肝植入：完成供肝修整后植入腹腔，繼續經門靜脈灌注。同時，行供肝上、下腔靜脈與受體的肝靜脈端側吻合或與受體的肝上、下腔靜脈行側側吻合。在完成吻合后，停止門靜脈灌注，并行門靜脈端端吻合，開放門靜脈。立即注射甲潑尼龍1000 mg和硫唑嘌呤50 mg。在開放肝上、下腔靜脈前，經供肝下腔靜脈放血200 ml。然后，開放肝上、下腔靜脈，恢復肝臟門脈系統血流。隨后，分別行肝動脈和膽總管端端吻合，在膽總管內放置T形管。本研究在Kasai術后早期(≤6月)發現手術失敗或直接施行肝移植術。

1.3 術后管理 術后，應用免疫抑制劑、抗生素、利膽藥等治療。根據情況，酌情予以抗凝、護肝和維生素類等輔助治療。給予潑尼松4 mg·kg-1·d-1，每隔4周劑量減半，至1 mg·kg-1·d-1后維持3月或6月，逐步停用，同時給予他克莫司抗排斥反應治療；給予第三代頭孢菌素類2周和熊去氧膽酸6～24個月。用藥期間，監測血生化指標和他克莫司血藥濃度。計算兒童終末期肝病模型(pediatric end-stage liver disease，PELD)評分，公式為=0．480×log(膽紅素)+1．857×log (INR)-0．687 log(白蛋白)+0．436×(如年齡<1歲)+0．667(如生長發育落后于同齡兒2個標準差)。計算移植物受體質量比(graft to recipient weight ratio，GRWR)。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 在Kasai術后行肝移植(序貫)組患兒中位月齡顯著大于肝移植組(P<0.05)，體質量顯著大于肝移植組(P<0.05)，血清膽紅素水平顯著低于肝移植組(P<0.05)，PELD評分顯著低于肝移植組(P<0.05)，而兩組移植物質量、供肝質量與受體體質量比(GRWR)、熱缺血時間、冷缺血時間、術中失血量和術中輸血量等無顯著性差異(P>0.05，表1、表2)。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組手術資料比較

2.2 兩組術后并發癥發生率比較 術后，兩組并發癥注意包括肺部或腹腔感染、急性排斥反應、膽漏或腸漏、門靜脈吻合口狹窄、肝動脈吻合口狹窄、EB病毒感染、巨細胞病毒感染和膽道并發癥等。在活體肝移植術后，肝移植組患兒并發癥發生率為55.6%(20/36)，顯著低于序貫組[68.4%(26/38)，P<0.05，表3]。

表3 兩組術后并發癥發生率(%)比較

2.3 兩組累積生存率比較 在術后1 m、1 a和3 a，序貫組累積生存率為97.3%(37/38)、94.7%(36/38)和89.5%(34/38)，肝移植組分別為97.2%(35/36)、91.7%(33/36)和86.1%(31/36)，兩組之間無顯著性差異(P>0.05)。

3 討論

總體上，我國對BA患者的治療還存在不足，很多病例在早期并不能及時作出診斷，因此這些病例并未得到早期手術治療。Kasai手術作為治療兒童BA的標準手術方法，目前在國內外已經被廣泛接受并得以推廣。對于BA患者直接施行肝移植手術還是先行Kasai手術后序貫肝移植手術尚存有爭議。現有的研究表明，兩種手術治療策略帶來的近遠期生存結局相近，但Kasai手術能夠為BA患兒帶來延緩肝移植手術的時間，并能夠進一步減少因年齡偏小而帶來的潛在的血管吻合和手術相關風險[9-12]。本研究主要比較了接受Kasai手術的序貫組與未接受Kasai手術的肝移植組BA患兒的臨床療效，結果令人滿意。

首先，研究比較了序貫組與肝移植組臨床資料，結果提示序貫組患兒在接受活體肝移植時年齡和體質量均顯著大于肝移植組，而術前血清膽紅素和PELD評分則是前者顯著低于后者，這些結果意味著施行Kasai手術后再實施LDLT可以延緩肝移植手術時間。在序貫組患兒需要肝移植術時，年齡增大，體質量增重，肝臟狀態(術前膽紅素水平和PELD評分)均有明顯改善，為圍手術期間的患者安全提供了一些保障。兩組移植物質量、GRWR、熱缺血時間、冷缺血時間、術中失血量和術中輸血量等一般資料比較，無統計學差異，表明現階段對BA患兒施行肝移植手術治療的技術逐步成熟，同時對患兒術后管理也更加合理，這些結果與有關報道結論相似[13]。本組患兒術后均發生一些并發癥，主要包括肺部和腹腔感染、急性排斥反應、膽漏或腸漏、門靜脈吻合口狹窄、肝動脈吻合口狹窄、EB病毒感染、巨細胞病毒感染和膽道并發癥等。兩組總體并發癥發生率有顯著性差異，直接接受肝移植組并發癥相對較低[14-16]。

先前的研究表明，活體肝移植治療BA患兒總體生存率在90%～95%之間[17-19]。通過對本研究結果分析發現，術后兩組1 m、1 a和3 a累積生存率與有關報道結果相似，序貫組與肝移植組患兒累積生存率之間也并無顯著性差異，表明施行Kasai手術后再行肝移植術治療并未影響BA患兒的預后結局。目前，有不少研究探討了Kasai手術對BA患兒肝移植的影響因素。一般認為年齡是影響患兒術后療效的獨立影響因素，BA患兒術后血清膽紅素水平也是影響生存的影響因素[20，21]。如果患兒術后黃疸未消退，將影響預后。本研究發現早期施行Kasai手術再序貫肝移植手術，由于黃疸已消退或大部分消退，可能有利于施行肝移植手術。本研究并未探討影響BA患兒肝移植術后的預后的影響因素，主要原因在于所納入的病例數量偏少，需今后擴大樣本量進一步分析。

綜上所述，結合本研究結果，我們認為對于BA患兒直接施行活體肝移植術可能更方便更直接，能獲得較滿意的臨床療效。由于在Kasai手術后再進行肝移植術，可能影響手術操作，也并未提高療效，值得研究。