腦卒中后睡眠障礙患者血清NSE IL-1β及5-HT 水平的變化及意義

王 葦 周汝寧 郝麗麗

駐馬店市中心醫院，河南 駐馬店463000

腦卒中（stroke）是一種常見的腦血管疾病，由于腦血管病變導致腦組織血流量降低，腦部缺血、缺氧而引發神經功能障礙，嚴重威脅中老年人生命健康［1-2］。腦卒中好發于50歲以上人群，以一過性或持續性腦功能障礙為主要表現，具有發病率高、殘障率高、致死率高和復發率高的特點［3］。腦卒中患者極易出現睡眠障礙、抑郁，其中腦卒中后睡眠障礙是最常見的并發癥之一，主要表現為失眠、過度睡眠、白天嗜睡以及阻塞性睡眠呼吸暫停等，同時可能出現精神類癥狀［4］。卒中后睡眠障礙在腦卒中患者中發病率可達20%～40%，給患者生活質量帶來極大不良影響［5］。腦卒中后睡眠障礙的發病機制較為復雜，卒中后腦血流量降低、血容量減少，腦細胞因缺血缺氧發生不可逆損傷，釋放出大量自由基等有害物質，影響機體網絡系統，進而造成睡眠-覺醒功能障礙［6］。

研究［7-9］發現，除性別、年齡以及心理等因素外，神經功能受損程度、炎癥反應以及神經遞質紊亂等神經生物學機制異常均可能是睡眠障礙的重要誘因，多種神經遞質、炎癥因子參與卒中后睡眠障礙的發生及發展過程［10］。神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是糖酵解過程中重要的調控酶，廣泛存在于神經元以及神經內分泌細胞中，而在腦神經組織中含量極低，可作為評價神經功能受損程度、判斷神經疾病預后的敏感參考指標［11］。白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）是一種促炎性細胞因子，參與機體炎癥反應和免疫狀況的調節過程，在腦血管疾病的病理機制中發揮重要作用［12］。腦卒中等神經疾病會刺激IL-1β大量合成，誘發一系列顱內炎癥反應，造成血-腦屏障破壞，加劇腦水腫程度，進而引起神經功能障礙。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是中樞神經的傳遞物質，在腦中含量最高，具有刺激平滑肌和血管收縮的作用，參與睡眠、體溫、疼痛等生理功能的調節過程，其表達異常會引起睡眠失調［13］。本研究分析2017-05—2020-06 收治的200 例腦卒中患者的睡眠狀況，探討血清NSE、IL-1β及5-HT的表達與腦卒中后睡眠障礙的關系，為腦卒中的治療和提升患者預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017-05—2020-06 駐馬店市中心醫院收治的200 例腦卒中患者，其中男106 例，女94 例；年齡51～72（61.65±5.53）歲；其中缺血性腦卒中144 例，出血性腦卒中56 例；病灶部位：左半球101 例，右半球99 例。根據是否出現睡眠障礙分為睡眠障礙組（SD 組）和無睡眠障礙組（non-SD 組）。本研究方案獲得醫學委員會審核，所有患者知情并自愿參加研究，診療過程中嚴格保守患者隱私和安全。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合中華醫學會修訂的腦卒中診斷標準；（2）首次發病，經顱腦CT或MRI檢查證實為單側腦組織損傷；（3）神經功能缺失癥狀持續時間超過24 h；（4）意識清醒，發病2周后順利接受相關量表測評；（5）患者及家屬均知情同意。

排除標準：（1）意識障礙、失語以及不配合檢查者；（2）伴感染性腦病、抑郁癥、焦慮等精神類疾病者；（3）既往有睡眠障礙、抑郁、癡呆史；（4）近期服用抗抑郁焦慮藥物、催眠類藥物者；（5）存在酗酒和藥物濫用史者；（6）合并心肝腎等臟器功能嚴重異常、急慢性感染和惡性腫瘤患者；（7）臨床資料缺失、不配合或無法完成研究中所規定測評者。

1.3 睡眠障礙評判標準 睡眠障礙包括失眠、日間思睡、睡眠呼吸障礙、中樞性睡眠呼吸暫停、快速眼動睡眠行為障礙、睡眠-覺醒障礙等類型。根據匹斯堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分對患者睡眠障礙程度進行評定，評定內容由主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙等條目組成，滿分為21分，PSQI評分≥7分提示存在睡眠障礙，分值越高，睡眠質量越差。其中PSQI 評分7～14 分提示輕度睡眠障礙，PSQI評分15～21分提示重度睡眠障礙。

1.4 觀察指標

1.4.1 基礎資料：所有患者入院后記錄性別、年齡、神經功能缺損（NIHSS）評分、腦卒中類型（缺血性、出血性）以及病灶部位，根據PSQI評分判斷患者睡眠狀況并分組。

1.4.2 血液標本采集與檢測：所有患者入院次日抽取空腹外周靜脈血3 mL，以1 500 r/min（離心半徑12 cm）離心10 min，分離血清置于 80 ℃保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清NSE、IL-1β及5-HT 水平，檢測儀器Elx800 型酶標儀為美國BioTek 公司產品，試劑盒購于深圳邁瑞公司。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0進行統計學分析，計量資料均符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson 法，以多因素Logistic回歸分析腦卒中發生睡眠障礙的相關影響因素，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦卒中患者睡眠障礙發生情況 200 例腦卒中患者中出現睡眠障礙56 例（SD 組），發生率28.00%；未發生睡眠障礙患者144例為non-SD組。56例睡眠障礙患者根據PSQI 評分可分為輕度睡眠障礙41 例（輕度組），重度睡眠障礙15例（重度組）。

2.2 2 組患者基礎資料比較 2 組患者在年齡、性別、腦卒中類型以及病灶部位方面差異無統計學意義（P＞0.05）。SD 組 患 者NIHSS 評 分 明 顯 高 于non-SD組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 2組患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 SD

組患者血清NSE、IL-1β水平明顯高于non-SD 組，而SD 組血清5-HT 水平低于non-SD 組（P＜0.05）。見表2。

表1 不同睡眠狀況患者基礎資料比較Table 1 Comparison of basic data of patients with different sleep conditions

表2 2組患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in the two groups （±s）

表2 2組患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in the two groups （±s）

組別SD組non-SD組t值P值n 56 144 NSE（μg/L）25.98±4.03 21.06±3.04 7.880 0.000 IL-1β（pg/mL）68.42±12.97 49.99±9.18 9.405 0.000 5-HT（ng/mL）23.11±4.82 32.23±6.49 8.789 0.000

2.4 不同睡眠障礙程度患者血清NSE、IL-1β及5-HT 水平比較 重度障礙組患者血清NSE、IL-1β水平明顯高于輕度障礙組，而重度障礙組血清5-HT水平顯著低于輕度障礙組（P＜0.05）。見表3。

2.5 血清NSE、IL-1β、5-HT水平與PSQI評分的相關性 睡眠障礙患者血清NSE、IL-1β水平與PSQI評分呈顯著正相關，而血清5-HT 水平與PSQI 評分呈負相關（P＜0.05）。見表4。

2.6 腦卒中患者發生睡眠障礙的多因素Logistic 回歸分析 以腦卒中患者是否出現睡眠障礙為因變量，以NIHSS 評分及血清NSE、IL-1β、5-HT 水平為自變量，采取Logistic 回歸統計分析，結果顯示，NIHSS 評分高、血清NSE 與IL-1β高表達及血清5-HT 低表達的腦卒中患者出現睡眠障礙風險較高（P＜0.05）。見表5。

表3 不同睡眠障礙程度患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in patients with different sleep disorders （±s）

表3 不同睡眠障礙程度患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in patients with different sleep disorders （±s）

組別輕度障礙組重度障礙組t值P值n 41 15 NSE（μg/L）24.78±3.62 29.24±3.27 4.184 0.000 IL-1β（pg/mL）64.87±10.77 78.13±13.85 3.774 0.000 5-HT（ng/mL）24.25±2.41 20.21±2.57 3.167 0.003

表4 血清NSE、IL-1β、5-HT水平與PSQI評分的相關性Table 4 Correlation between serum NSE, IL-1β, 5-HT levels and PSQI score

表5 多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis

3 討論

睡眠障礙是腦卒中后較為常見的繼發癥狀，不僅會妨礙受損神經功能的恢復，還會引起高血壓、糖尿病［14］。腦卒中后出現的睡眠障礙主要包括失眠、過度睡眠和睡眠周期紊亂等，其發生機制尚不清楚，可能受心理、環境以及腦卒中病情等因素影響［15-16］。理想的睡眠是機體正常生理需求，同時也是促進患者康復和提高治療效果的關鍵，密切關注腦卒中患者睡眠狀況，對于疾病的治療具有較大意義［17］。本研究所納入的200 例腦卒中患者睡眠障礙發病率為28.0%，與既往研究報道基本相符。腦卒中后睡眠障礙的發生率較高，臨床應密切關注，積極研究造成睡眠障礙的相關因素，對于腦卒中的治療具有重要意義。

腦卒中后神經系統病變導致睡眠-醒覺神經正常結構改變，引起器質性睡眠紊亂，繼而發生睡眠障礙［18-19］。NSE 特異性存在于神經元和神經內分泌細胞中，是神經損害的重要標記物，腦卒中后神經細胞受損，NSE 被大量釋放進入腦脊液，同時經受損血-腦屏障進入外周循環系統，造成患者血液中NSE 水平異常升高［20-21］。有報道顯示，腦卒中患者血清NSE表達水平與神經受損程度密切相關，可作為評估腦組織損傷和判斷預后的參考指標［22］。本研究顯示，SD 組患者血清NSE 水平及NIHSS 評分均高于non-SD 組，且重度睡眠障礙患者血清NSE 水平明顯高于輕度組，提示睡眠障礙與腦組織損傷情況密切相關。而血清NSE 水平與患者PSQI 評分呈明顯的正相關關系，進一步證實神經損傷促進和加重睡眠障礙的發生。Logistic 回歸分析顯示，血清NSE 高表達和NIHSS評分升高是腦卒中后睡眠障礙的高危因素，證實中樞神經系統損傷是導致睡眠障礙的重要原因。腦卒中導致中樞神經細胞發生不可逆損害，顱內出血、腦梗死、腦水腫等阻斷上行投射系統的傳導，影響睡眠-覺醒機制，從而誘發睡眠障礙；另外，腦卒中患者神經缺損程度越嚴重，睡眠調節功能受損也越重，故易發生睡眠障礙。

腦卒中、情感障礙、癡呆等多種神經系統疾病均與炎癥反應存在密切關系，神經-內分泌-免疫等因素相互協調，共同維持內環境穩定［23］。腦組織受損后，免疫炎癥反應被激活，導致神經炎癥反應過度，進而生理、情感、認知等行為發生明顯改變［24］。炎性細胞因子不僅參與神經損傷的病理過程，在睡眠異常的發病過程中也扮演重要角色［25］。IL-1β是一種促炎細胞因子，能通過調節神經內分泌系統，改變腦組織中神經細胞因子的表達，從而影響睡眠和人體生物鐘。本研究顯示，SD 組患者血清IL-1β水平明顯高于non-SD組，且睡眠障礙越嚴重患者血清IL-1 β水平也越高，提示IL-1β參與腦卒中患者睡眠障礙的病理過程，其表達與睡眠障礙病情嚴重程度有關。Logistic 回歸分析同樣證實，血清IL-1β表達與腦卒中后睡眠障礙的發生有關，證實腦卒中后炎癥反應與睡眠障礙的發生密切相關，促炎性因子IL-1β高表達是導致腦卒中后睡眠障礙發生的高危因素。炎癥反應過度是腦卒中患者神經損傷的重要機制，IL-1β過表達參與腦組織炎癥損傷的誘導過程，加劇神經細胞損傷和突觸重塑過程，從而引起睡眠功能障礙。

神經遞質功能紊亂是造成卒中后睡眠障礙的主要原因，5-HT 是一種重要的神經遞質，廣泛存在于機體多種組織中，尤其在大腦皮質和神經突觸中含量較高，參與人體飲食、睡眠、體溫、精神和情感等活動的調節過程［26-28］。5-HT 能介導感覺傳遞，其表達失調與卒中后睡眠障礙密切相關。腦卒中造成神經系統損傷，造成丘腦、基底節、額葉皮質等損傷，5-HT 信號通路被阻斷或5-HT 分泌降低，神經系統處于興奮狀態，引起睡眠-覺醒功能障礙，造成睡眠障礙，表現為入睡困難或深度睡眠［29］。本研究中SD組血清5-HT 水平顯著低于non-SD 組，睡眠障礙患者血清5-HT 水平與PSQI 評分呈負相關，說明5-HT表達與卒中后睡眠障礙的發生及病情嚴重程度有關。5-HT 表達量偏低增強促覺醒功能，加重覺醒-睡眠障礙，造成睡眠障礙的發生。Logistic 回歸分析顯示，5-HT 與卒中后睡眠障礙的發生顯著相關，進一步證實了5-HT 對腦卒中睡眠障礙起重要調節作用，參與卒中后睡眠障礙的發生及發展。

腦卒中后睡眠障礙的發生率較高，神經損傷、炎癥反應以及神經遞質異常可能是腦卒中患者發生睡眠障礙的重要原因，NSE、IL-1β和5-HT等因子在腦卒中后神經障礙過程中發揮重要的調節作用。本研究創新之處在于分析了腦卒中患者出現睡眠障礙的可能性因素，探討了NSE、IL-1β及5-HT等相關因子在其病理過程中的相關作用，為腦卒中后睡眠障礙的預防和治療提供一定參考。