動態功能連接方法及在神經精神疾病中的應用研究

周洲，鐘元

作者單位：南京師范大學心理學院，南京210097

靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance，rs-fMRI)是基于大腦血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)的一種非侵入性技術，通過計算兩個腦區間的低頻振蕩時間序列信號的相關性來評估腦功能連接。功能連接能夠反映大腦不同區域之間神經活動的關系，是表征腦功能整合的有效方式[1]。目前，大腦功能連接的分析方法主要有靜態功能連接(static functional connectivity，SFC)和動態功能連接(dynamic functional connection，DFC)。SFC 更多的是反映大腦的生理結構，而不足以反映大腦內部復雜神經活動的時變特征。為了進一步探究功能連接的動態變化，研究人員開始在時間尺度上估算時變的功能連接，即動態功能連接(DFC)[2-3]。DFC不僅能夠觀察到不同感興趣區之間連接強度隨時間的變化情況，而且能夠捕獲自發重復出現的功能連接模式[4]。本研究將論述目前動態功能連接的主要分析方法：滑動窗分析[5](sliding window correlation，SWC)、小 波 變 換 相 干 法[6](wavelet transform coherence，WTC) 和 共 激 活 模 式[7](coactivation patterns，CAPs)，并探索其在神經精神疾病中的研究進展。最后，對該研究方法的綜合表現進行總結與展望，以期為該領域的研究提供價值。

1 方法概述

動態功能連接的常用分析方法主要包括滑動窗相關法(SWC)、小波變換相干法(WTC)和共激活模式(CAPs)。其中SWC和WTC 都是基于窗口的方法，因其對DFC 顯著的檢測能力，而在DFC 分析中占據主導地位。常與聚類法結合使用[5-8]，用于獲得區域間成對的同步變化。共激活模式分析無需使用滑動窗口，其關注的是大腦各區域自身的激活水平，也可以與聚類法合用，獲得靜息態下大腦穩定的空間模式。近年來，不斷有改進的方法和模型被提出，如圖論[9]、動態條件相關[10](dynamic conditional correlation，DCC)模型、隱馬爾可夫模型[11]以及貝葉斯模型[12]等。下面，將詳細介紹三種主要的分析方法。

1.1 基于窗口的方法

1.1.1 滑動窗相關法

滑動窗相關法(SWC)是一種最常用的研究動態功能連接的方法[8,13-14]。其分析流程是：首先確定窗口長度及窗口偏移量，再在整個時間序列上移動窗口，每次移動一個步長，截取到各個窗口的信號，計算各個窗口內時間點的皮爾遜相關系數，作為每個窗口的動態腦功能連接矩陣，一個窗口產生一個矩陣。通過不斷的滑動截取和計算，得到整個時程上隨時間變化的一系列窗口的功能連接矩陣，即全腦的功能連接矩陣。其計算公式如公式1。

1.1.2 小波變換相干法

小波變換相干法(WTC)是一種常用的時頻分析技術[6]。WTC不需要選擇固定窗長，其可以根據信號頻率高低靈活的選擇適宜的窗長，在高頻段分析中采用較短的窗長，在低頻段分析中則采用較長的窗長，可以同時捕獲高頻和低頻信息。小波變換計算公式如公式2。

WTC 雖然無需選擇窗長且能更全面的捕捉大腦時頻域上的動態特性，如時間、頻率、振幅和相位變化。但WTC 也存在不足之處。WTC方法會產生每對感興趣區的時頻圖，當測量多個被試和腦區時會產生大量信息，這增加了后續分析的數據維度。另外，在WTC 中，基于經驗確定的基函數會對數據分析結果產生較大影響。因此，未來需要在減少數據維度以及尋找更科學的基函數確定方法方面多做努力。

1.2 不依賴窗口的方法:共激活模式分析方法

與以上兩種基于滑動窗口的方法相比，Liu 等[18]提出的共激活模式分析方法(CAPs)無需使用滑動窗口。其基本原理是當種子區BOLD 信號強度超過特定閾值時，通過在幾個關鍵時間點對全腦空間圖進行時間平均，基于它們的空間相似性對提取的時間幀進行時間聚類，產生多個空間模式，聚類質心即為“共激活模式”。相較于傳統相關分析或獨立成分分析假設的連續、持續的振蕩，該方法將fMRI 信號視為短暫、孤立的神經波動的結果。

CAPs 雖然聚焦于更小的時間尺度，僅使用一小部分測量數據提取網絡信息，但能揭示更復雜的腦功能變化，如強度、停留時間和交叉轉換模式。然而，CAPs 提取的空間模式取決于聚類數和定義關鍵時間點的閾值。同時聚類數還顯著影響對CAPs 的空間模式和時間分數的解釋。未來的工作應該通過研究不同的聚類數所提取空間模式的穩定性和一致性，來探究最有效的聚類指標。

2 動態功能連接在神經精神疾病中的應用

動態功能連接在臨床疾病中的應用已經較為常見。研究表明，神經精神疾病患者全腦和局部網絡連接異常，功能連接動態特性顯著變化。DFC 加深了對腦功能連接動態特性的研究，促進腦功能定位研究的發展。此外，DFC 對患者腦網絡的動態特性進行量化分析，有利于最終診斷和藥物治療。筆者著重介紹動態功能連接在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、精神分裂癥(schizophrenia，SZ)和創傷后應激障 礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)中 的 研 究進展。

2.1 DFC在阿爾茲海默癥中的應用

AD 是老年人群中常見的一種癡呆癥。其是以記憶障礙、認知障礙、適應行為受損為臨床特征的中樞神經系統退行性疾病。

研究表明，AD 患者的腦功能連接存在異常[19-25]。Schumacher等[19]采用滑動窗分析方法，發現AD患者在弱連接狀態中停留時間長，視覺(visual network，VIS)和運動網絡內部連接減弱，網絡之間連接中斷，默認模式網絡(default mode network，DMN)和任務積極網絡之間缺乏反相關性，這可能與認知障礙有關。輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是AD 的早期階段[20]，提高對MCI 患者的診斷能力可能有助于在疾病發展的早期階段識別疾病，降低其發展成AD 的風險。Cordova-Palomera 等[21]對主觀認知障礙、MCI 和AD 三種癡呆亞型組采用相位同步法進行分析，發現與前兩者相比，AD患者的顳葉、額葉和DMN的DFC發生改變，全腦網絡亞穩態顯著降低。Nunez 等[20]利用滑動窗方法，發現振幅包絡相關的降低是AD 患者狀態間轉換次數減少的標志，AD和MCI 患者在顳葉、額葉和中央區之間的DFC 顯著降低，且AD患者的左半球功能連接顯著減少，神經元耦合異常。

研究表明Aβ、tau、灰質和白質是識別阿爾茲海默癥的生物標記物[22-24]。Chen 等[22]分別提取白質和灰質的BOLD 信號時間序列，計算感興趣區的DFC 和動態功能相關張量(dynamic functional correlation tensors，DFCT)，并根據DFC 和DFCT 的均方根提取特征，訓練支持向量機分類器(support vector machine，SVM)，用于對輕度認知障礙(MCI)的分類，顯著提高了分類精度。Ma 等[24]采用共激活模式分析，發現隨著腦脊液中tau的增加以及顳葉和海馬中Aβ 蛋白的沉積，涉及視覺網絡、顳葉和海馬的共激活模式轉變速度加快，AD患者大腦中信息流模式也會發生改變。

2.2 DFC在SZ中的應用

SZ是一種嚴重的全球性精神類疾病，其主要癥狀為幻覺、妄想、言語、行為混亂、社交退縮和各種認知缺陷。

Anticevic 等[26]以丘腦為種子點研究SZ 和雙向情感障礙患者(bipolar disorder，BD)，發現SZ 患者的丘腦與皮質之間耦合增加，與前額葉(prefrontal cortex，PFC)、紋狀體和小腦之間的耦合減少，丘腦的連接異常可以準確區分SZ 患者與對照組，而對BD 與對照組的分類精度稍低。說明丘腦的異常連接是區分SZ 和BD 的生物標記物。Ma 等[27]采用局部一致性方法分析DMN 的局部功能，發現SZ 患者的DMN 內前額葉-邊緣-紋狀體系統的神經元低頻波動的同步性顯著降低，右額上回和左眶額回之間的功能連接增加，這與Mingoia 等[28]的研究一致，即前額葉作為一種代償機制，在SZ 患者中具有高連接性，這雖然在一定程度上解決了SZ 患者的情緒調節問題，但長期的代償反應會加重大腦功能障礙。Kottaram 等[29]采用滑動窗方法對功能連接的時間特征和空間特征進行的動態建模，使用支持向量機分類技術，發現結合功能連接時間和空間的動態特性能更有效地預測SZ，準確度超過90%，且SZ患者的灰質萎縮與功能連接空間范圍的動態變化有關。同時，與DMN相比，基底神經節網絡和VIS的異常連接能有效地區分SZ和對照組。另外，他們在隨后的研究中發現，SZ 患者在以DMN，執行控制網絡(executive network，CEN)低激活為特征的狀態中的停留時間長，而較難轉換到以DMN 高激活為特征的狀態中。說明了SZ 患者存在大規模腦網絡連接異常，這與Miller等[30]的研究一致，也解釋了SZ患者的不良行為和情緒調節障礙[11]。

2.3 DFC在創傷后應激障礙中的應用

創傷后應激障礙(PTSD)是一種嚴重的焦慮障礙，當個體暴露于死亡或嚴重傷害威脅的一個或多個事件，反應強烈恐懼、無助時會發生。患者通常以噩夢、侵入式記憶、閃回、生理喚醒和創傷提醒的形式重新體驗創傷事件，可能會表現出過度警覺、過度驚嚇、注意力難以集中等亢奮狀態。

已有研究表明，PTSD 患者的小腦、顳葉、島葉和枕葉中部皮層連接異常，中腦、海馬旁回和楔前葉/后扣帶回的功能連接降低[31]。Chen 等[32]以左海馬旁回為種子點，對PTSD、創傷暴露組和正常對照組進行DFC 分析，發現與對照組相比，創傷暴露組的左海馬旁回與小腦、額中回和額上回的功能連接均降低，且PTSD 組左海馬旁回與前扣帶回之間的DFC 時變性更大，表明DFC 變異程度可能與疾病嚴重程度有關。Fu 等[33]通過對PTSD 患者進行動態區域同質性(dynamic regional homogeneity，dReHo)分析，發現左側楔前葉(precuneus，PCu)異常，他們進一步以左側PCu 為種子點進行全腦的DFC 分析，發現左側PCu 和左側頂葉功能連接中斷，和左側腦島功能連接增加，表明左側PCu可能是識別PTSD的生物學標記。此外，Weng 等[34]發現DMN 的主要區域，包括內側前額葉皮層(middle prefrontal cortex，mPFC)、PCu 和角回的激活滯后，且mPFC的激活時間與癥狀嚴重程度負相關，說明PTSD患者的大腦激活較慢，這可能與其認知障礙及情緒調節障礙有關。

同時，研究人員用機器學習對患者分類[31,35-36]。Jin 等[31]發現動態的功能連接和有效連接對PTSD 患者的分類精度達到90%，顯著高于靜態的功能連接和有效連接。Rangaprakash等[36]對PTSD、伴有輕度腦損傷的創傷后應激障礙患者和正常對照組進行有效連接動態建模，利用支持向量機分類器進行分類，發現內側前額葉皮層→島葉、島葉→杏仁核、杏仁核→海馬、海馬→楔前葉四條路徑異常，對疾病分類的準確度達到81.4%，且具有一定的預測能力。

2.4 DFC在其他神經精神疾病中的應用

Fiorenzato 等[37]用動態功能連接分析帕金森病三種認知狀態(正常認知、輕度認知障礙和癡呆)之間的腦功能連接差異，發現癡呆型帕金森患者停留在離散狀態中的時間最長，且狀態間轉換次數與認知水平正相關，這說明DFC 的時間特性可以作為衡量帕金森認知衰退程度的一項指標。Fateh等[38]以右側杏仁核為種子區，評估雙相情感障礙患者(BD)和抑郁癥患者(major depressive disorder，MDD)杏仁核亞區的dFC，發現與BD 患者相比，MDD 患者的右側中央內側和小腦之間的dFC降低，右側葉外側回和左側中央后回之間的dFC升高。Wang等[39]基于三重網絡模型(DMN、CEN和突顯網絡)，發現BD 患者和MDD 患者的后DMN 和右CEN 以及MDD 患者的前DMN 和右CEN 的動態功能連接可變性降低。表明腦網絡DFC 差異可以作為區分BD和MDD的一個生物學指標。Bernas等[6]利用小波變換相干法識別靜息態網絡之間的相關模式，并提取多對神經網絡的同相相干特征，用于訓練支持向量機分類器，發現社會執行網絡之間的動態時間特性可以作為診斷自閉癥譜系障礙的生物標記物，以腹側流介導的左右額頂葉的時間同步性作為分類特征訓練的分類器顯著提高了分類精度。

3 總結與展望

通過對動態功能連接分析方法及其在臨床方面應用的研究，發現DFC 為探索大腦神經活動在時間和空間上的變化情況提供了一種新的視角和手段。例如，DFC與聚類算法相結合識別腦功能連接模式；利用機器學習算法，DFC 顯著提高了患者與對照組的分類精度；還可以用于腦磁圖(magnetoencephalogram，MEG)與fMRI 相結合進行多模態影像學分析，提高腦區定位的精度。然而，DFC 仍然存在著一些局限。腦部疾病可能導致腦萎縮，從而引起大腦空間變化，經過預處理的空間配準仍然無法保證被試間的一致性，未來需要研究更加準確的配準方法；此外，DFC與機器學習相結合，訓練的預測模型穩定性無法保證，未來可以采取更穩定的特征提取方法，或者增加樣本量。

總之，靜息態功能磁共振成像技術已經成為一個在電生理學領域常用的方法。盡管在方法論上仍存在一些問題，但DFC代表了大腦連接研究的一個新研究領域，被越來越多的研究者使用。未來需要更加努力的開發動態功能連接方法，精確識別信息豐富的DFC 指標，以期能夠在各種神經精神疾病中有更廣泛的應用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。