阿卡波糖聯合甘精胰島素治療2型糖尿病效果的Meta分析

譚 輝，樸龍范

延邊大學護理學院，吉林133000

現代醫學認為2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)是臨床十分常見的疾病，是以血糖高為主要特征的一種代謝綜合征，其受遺傳因素、環境因素、飲食條件的影響較大，主要機制為體內胰島素分泌的絕對或相對不足以及靶組織細胞對胰島素敏感性降低，進而導致葡萄糖、脂肪、蛋白質、電解質等一系列物質的代謝紊亂[1-2]。臨床典型癥狀主要為多尿、多食、多飲、體重下降，長期的高血糖將會引起并發癥，如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足等，嚴重影響人類健康[3-5]。長期的高血糖可引起多個系統的損害，可導致心、腎、眼、神經等組織器官功能的減退，出現各種并發癥，而并發癥是導致糖尿病致殘率、致死率高的主要原因，性別、年齡、飲食、運動、肥胖、吸煙、遺傳、血壓、血脂等是與高血糖共同導致動脈粥樣硬化的常見危險因素[6]。隨著病程延長，機體內胰島細胞功能受損，可能發生磺胺類藥物繼發性失效等不良現象，病人需給予其他藥物治療，而甘精胰島素是臨床治療2型糖尿病的常用藥物，屬于人工胰島素類似物，可改善胰島細胞功能，降低血糖水平。α-葡萄糖苷酶抑制劑可控制血糖，降低食欲，以阿卡波糖片較為常見。甘精胰島素是臨床上常用的長效胰島素類似物，其采用基因重組技術合成，在酸性條件下完全溶解，而皮下注射后在堿性環境可形成微沉淀，持續釋放少量甘精胰島素，作用平緩，與生理性基礎胰島素分泌特征類似，不但可以有效控制晚間高血糖和黎明高血糖，并且不增加夜間發生低血糖的風險。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥，可以延緩腸道對葡萄糖的吸收，顯著降低病人餐后的血糖峰值。阿卡波糖在腸道可以競爭性抑制α-葡萄糖苷水解酶，減低淀粉類食物、多糖及蔗糖分解為葡萄糖的速率，并減緩糖的吸收。雖然阿卡波糖可降低餐后血糖，但是餐后1 h內血糖仍然較難控制、達標率低。甘精胰島素作為基礎胰島素有利于改善胰島β細胞功能，使2型糖尿病病人對磺胺類藥物的敏感性得到一定程度的恢復，減輕胰島素抵抗，利于胰島β細胞功能的改善，防止病情惡化形成惡性循環，改善病人預后。阿卡波糖聯合甘精胰島素治療2型糖尿病的結果不一致，療效不確定，有的研究中認為二者的聯合具有促進作用，也有學者認為二者的聯合作用不具有促進作用。這對于其治療的有效性缺乏循證醫學系統評價。因此，本研究主要搜索國內外有關阿卡波糖聯合甘精胰島素治療2型糖尿病的應用效果的論文，綜合其對空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白的影響效果并進行系統化探討，進行二者聯合的效果是否具有促進作用，從而為糖尿病病人用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準

1.1.1.1 研究類型

隨機對照試驗。

1.1.1.2 研究對象

糖尿病病人，符合2型糖尿病標準，2型糖尿病的診斷標準是依據中華醫學會糖尿病學分會制定我國2型糖尿病防治指南(2013年版)推薦的診斷標準制定：①典型糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)及隨機血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖(oral glucose tolerance test 2h PG，OGTT 2h PG)≥11.1 mmol/L。

1.1.1.3 干預措施

試驗組：予以甘精胰島素聯合阿卡波糖治療,即阿卡波糖片用藥劑量及方法與對照組相同，甘精胰島素行皮下注射治療；對照組：予以進食時口服阿卡波糖治療,每日3次,用藥3 d后按照病人血糖水平予以用藥劑量調整,最大劑量不超過每日300 mg。

1.1.1.4 結局指標

①空腹血糖;②餐后2 h血糖;③糖化血紅蛋白。

1.1.2 排除標準

①重復發表、信息不全;②數據不可靠或通過各種方法無法獲得全文的文獻；③合并嚴重心、肝、腎功能障礙(丙氨酸氨基轉移酶大于正常值上限2.5倍，血肌酐>133 μmmol/L，腎小球濾過率<45 mL/min的病人;④合并酮癥或酮癥酸中毒、感染、電解質紊亂、酸堿平衡失調的病人;⑤飲食控制和藥物治療依從性較差者，不能堅持完成本研究治療方案的病人;⑥合并嚴重心腦血管疾病、腫瘤疾病的病人。

1.2 檢索策略

首先，在the Cochrane Library和Joanna Briggs循證衛生保健中心(Joanna Briggs Institute,JBI)Library中檢索是否有相關系統評價；其次通過檢索PubMed、EMbase、Web of Science英文數據庫及中國知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方數據庫(WanFang database)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)中文數據庫，獲取相關文獻。檢索時間定為建庫至2020年4月1日。檢索詞采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索式：(((T2D)OR type 2 diabetes)OR insulinglargine)AND((acarbose)OR effect)。中文檢索式：2型糖尿病AND(甘精胰島素OR阿卡波糖OR效果)。以PubMed為例，確定本次檢索的關鍵詞：acarbose，insulin glargine，經過檢索得到以下公式，((acarbose [Supplementary Concept]) OR acarbose OR baitangping OR carbopin) AND ((insulin glargine[MeSH])OR insulin) AND (islets[All Fields])，并對研究類型進行限定，"randomized controlled trial"[Publication Type]OR "randomized controlled trials as topic"[MeSH Terms]OR "random allocation" OR "randomized controlled trial"[All Fields]

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究者分別獨立按照納入及排除標準閱讀文題和摘要進行初篩，再進一步閱讀全文進行復篩。對納入文獻用統一表格獨立提取資料，資料包括研究作者、年份、樣本量、干預對象、干預時間、干預措施、結局指標。篩選與提取過程中如遇分歧討論解決，必要時與第3名研究者討論。

1.4 質量評價

由2名經過循證培訓的研究人員按照JBI質量評價標準[6]對納入的文獻進行獨立評價。每項標準均以“是”“否”或“不清楚”來評價。完全滿足上述標準，發生偏倚的可能性小，質量等級為“A”；部分滿足標準，發生偏倚的可能性為中度，等級為“B”；完全不滿足標準，等級為“C”并予以排除。獨立評價文獻質量后，對2名研究人員的篩選及評價結果進行對比，意見不一致處由2人討論達成共識或請第3方仲裁后決定是否納入。

1.5 統計學方法

使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用加權均方差(MD)和95%置信區間(CI)表示合并統計量，χ2檢驗判斷各研究間的異質性，若P>0.1，I2<50%認為研究間異質性可接受，選用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%認為研究間異質性較大，需進行異質性分析。若統計學異質性較大，選用隨機效應模型進行Meta分析；若有臨床異質性或方法學異質性，進行亞組分析和敏感性分析；若無法判斷異質性來源，則進行描述性分析。同時結合漏斗圖判斷Meta分析中的研究是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得相關文獻259篇，查重后得到200篇，經閱讀文題和摘要排除研究類型、干預措施、研究對象等不符合納入標準的文獻后，進一步閱讀全文復篩，排除主題不符、數據不全、未獲取全文等的文獻，最終納入文獻21篇[7-27]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究基本特征

納入的21篇文獻均報道了阿卡波糖聯合甘精胰島素治療2型糖尿病的詳細方法。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的質量評價

根據JBI評價標準對納入文獻進行質量評價并分級，由于試驗設計為隨機對照試驗，可以做到研究對象及測評者盲法，故盲法均為是。納入研究的質量評價結果詳見表2。

表2 納入研究的質量評價結果

2.4 偏倚風險(見圖2)

圖2 偏倚風險圖

2.5 Meta分析結果

2.5.1 2型糖尿病病人空腹血糖

21項研究[7-27]報道了阿卡波糖聯合甘精胰島素對2型糖尿病病人空腹血糖的影響，異質性檢驗結果，I2=93%，P<0.000 01，選用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示，試驗組病人空腹血糖低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.98，95%CI(-1.27，-0.70)，P<0.000 01]，提示阿卡波糖聯合甘精胰島素可降低2型糖尿病病人空腹血糖，詳見圖3。同時進行敏感性分析，采用逐一去除對文獻進行異質性分析，結果異質性無改變，排除臨床異質性，采用隨機效應模型，總效應無改變，結果穩健，不進行亞組分析。

圖3 2型糖尿病病人空腹血糖Meta分析結果

2.5.2 2型糖尿病病人餐后2 h血糖

21項研究[7-27]報道了阿卡波糖聯合甘精胰島素對2型糖尿病病人餐后2 h血糖的影響，異質性檢驗結果，I2=87%，P<0.000 01，選用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示，試驗組病人餐后2 h血糖低于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.10，95%CI(-1.47，-0.72)，P<0.000 01]，提示阿卡波糖聯合甘精胰島素可降低2型糖尿病病人餐后2 h血糖，詳見圖4。同時進行敏感性分析，逐一去除文獻對其進行分析，結果異質性無改變，排除臨床異質性，采用隨機效應模型，總效應無改變，結果穩健，不進行亞組分析。

2.5.3 2型糖尿病病人糖化血紅蛋白

21項研究[7-27]報道了阿卡波糖聯合甘精胰島素對2型糖尿病病人糖化血紅蛋白的影響，異質性檢驗結果，I2=91%，P<0.000 01，選用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示，試驗組病人糖化血紅蛋白低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.97，95%CI(-1.30，-0.65)，P<0.000 01]，提示阿卡波糖聯合甘精胰島素可降低2型糖尿病病人糖化血紅蛋白，詳見圖5。同時進行敏感性分析，逐一去除文獻對其進行分析，結果異質性無改變，排除臨床異質性，采用隨機效應模型，總效應無改變，結果穩健，不進行亞組分析。

2.5.4 偏倚風險評估

以2型糖尿病病人空腹血糖為數據來源進行偏倚風險評估,21項研究[7-27]繪制的漏斗圖結果顯示：漏斗圖對稱性較好,文獻發生發表性偏倚的可能性較小。詳見圖6。

圖4 2型糖尿病病人餐后2 h血糖Meta分析圖

圖5 2型糖尿病糖化血紅蛋白Meta分析圖

圖6 空腹血糖漏斗圖

2.5.5 敏感性分析

選擇MD作為效應量，發現空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白都為負數，差異均有統計學意義(P<0.05)。逐一去除文獻后，結果與未去除文獻前一致，結果具有穩定性。

3 討論

3.1 納入研究的方法學質量

本研究納入的21篇文獻[7-27]均為隨機對照試驗，文獻均詳細描述了阿卡波糖聯合甘精胰島素干預的具體實施方法和過程，對結局指標都有清晰的描述。由于干預措施很難做到對研究對象和結果測評者實施盲法，所以該判斷標準均為否。本研究根據研究目標確定相應的研究對象為2型糖尿病病人。特別應注意明確診斷標準,考慮來自不同人群的差異及其對研究結果的可能影響,同時考慮研究對象的一般特征及其獲取方式、治療環境等因素對研究結局的影響。明確定義所給予的干預措施及對照措施，并應充分考察劑量、療程、時機、頻率、劑型、給藥方式等因素對結局可能造成的影響,制定相應的納入標準及分析策略。研究結果包括對于臨床有效性評價具有核心意義的主要終點指標,如生存情況、重要結局事件的發生特征、癥狀及體征的改善情況、生存質量評價等,同時需要考察其安全性特征,必要時對醫療經濟學特征給予評價。根據分析目標確定所納入的研究類型為隨機對照試驗，對干預效果進行評價,注重隨機對照試驗的臨床意義。

3.2 阿卡波糖聯合甘精胰島素可改善2型糖尿病病人血糖

本研究Meta分析結果顯示：阿卡波糖聯合甘精胰島素可以降低2型糖尿病病人空腹血糖[MD=-0.98，95%CI(-1.27，-0.70)，P<0.000 01]、餐后2 h血糖[MD=-1.10，95%CI(-1.47，-0.72)，P<0.000 01]、糖化血紅蛋白[SMD=-0.97，95%CI(-1.30，-0.65)，P<0.000 01]。阿卡波糖作為一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，可以延緩部分淀粉類食物轉化為葡萄糖的速率，同時控制糖類的吸收過程，即抑制小腸的α-葡萄糖苷酶和食物的多糖分解。阿卡波糖為小腸α-葡萄糖苷酶抑制劑,口服進入小腸后能抑制食物分解,延緩機體對葡萄糖吸收,抑制餐后血糖水平升高,對協助控制病人血糖水平有重要價值。2型糖尿病病人在進食后食物分解,血糖呈波動性升高,而甘精胰島素皮下注射后緩慢釋放,對餐后血糖控制存在局限性,而口服阿卡波糖能抑制餐后食物分解,進而更有效地控制血糖水平穩定。阿卡波糖與甘精胰島素注射治療聯合應用，既可以保障胰島素的合理運用，發揮協同治療效果，同時也可以改善病人的糖化血紅蛋白指標。糖尿病好發于中老年人,因須長期用藥,病人依從性并不高,致使血糖水平無法長期有效地控制在正常范圍內。目前,臨床雖可經多種藥物予以血糖降低,但研究發現單一用藥效果有限,為此臨床也常使用聯合治療的方案。在臨床治療老年2型糖尿病病人過程中治療重點應集中于血糖水平的控制與減少胰島素使用量方面,盡量避免發生低血糖事件。對臨床治療和護理上，能夠通過正確認知病人基本特點：其自主神經受到損害,且交感神經相對于低血糖反應明顯減弱,經常存在沒有臨床癥狀的低血糖,進而提高低血糖發生率。另外,老年糖尿病病人的情緒容易激動，所以心理情緒也相對不穩定。加之，記憶力與聽力等功能衰退,運動能力差,均對臨床治療產生了不利影響。在這種情況下,作為護理工作人員,應采取系統性與全面性的護理措施,以免老年糖尿病病人因低血糖反應不敏感而引發低血糖。

甘精胰島素是臨床治療磺胺類藥物繼發性失效2型糖尿病病人常用藥物，屬于人工合成的胰島類似物，經由皮下注射進入機體后，可相對穩定、持續釋放胰島素單位，有利于控制且維持血糖水平；阿卡波糖片是臨床最常見的α-葡萄糖苷酶抑制劑之一，可通過抑制人體腸道分解多糖，避免小腸吸收糖類，達到減少血糖飄移，降低血糖水平的目的。阿卡波糖片具有降低餐后血糖指標作用，兩者聯合應用可有效提高血糖達標率。有研究表明其研究組低血糖發生率僅為4.65%，提示阿卡波糖片+甘精胰島素治療發生低血糖風險低[26]。糖尿病是老年病人常見的慢性疾病。因此，加強藥物的治療與宣教尤為重要，有利于改善糖尿病病人的用藥依從性和對疾病的深刻認識水平，從而更好地控制血糖等。

4 小結

現有證據表明，阿卡波糖聯合甘精胰島素能夠降低2型糖尿病病人血糖。本研究的不足之處在于沒有納入外文文獻，后續研究中可以將國內與國外對2型糖尿病病人利用阿卡波糖與甘精胰島素治療的文獻進行比較，分析國內外的異同點。