QCT與DXA對老年類風濕關節炎患者骨質疏松癥診斷價值的對比研究

劉雪峰 倫曉名 郁萬江 韓合理 翟紅立 邢倩*

1.濰坊醫學院臨床醫學研究生系，山東 濰坊 261000 2.青島大學附屬青島市市立醫院風濕免疫科，山東 青島 266071

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性破壞性關節病變為特征的全身自身免疫病，以進行性及侵蝕性的關節炎為主要臨床表現。其基本病理改變為滑膜炎，可侵襲關節軟骨、骨、關節囊，導致關節畸形和功能喪失。RA患者由于疾病炎癥特點易出現全身和局部骨質丟失，RA患者骨質疏松發生率遠高于正常人[1]。RA 繼發骨質疏松致脆性骨折發生增加，嚴重影響患者生活質量，由此產生殘疾、并發癥也給患者和社會帶來了巨大的負擔。目前有多種針對骨質疏松癥的治療藥物，療效已得到臨床證明，但仍有許多RA患者發生嚴重的骨質疏松甚至脆性骨折[2-3]，部分原因是未早期、準確地測定其骨密度導致診治延誤。

目前，臨床上主要通過雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測量骨密度診斷骨質疏松癥，是國際上公認的診斷標準。DXA這項投影技術測量部位主要是中軸骨(如腰椎和髖部)，通過與標準人群進行對比得到T值從而進行診斷。然而，有人對DXA在老年人群骨密度診斷中的準確性提出質疑，在一項以老年人群為研究對象的大型研究中，DXA正確診斷出骨質疏松癥的女性不到一半(44 %)，男性更少(21 %)[4]。定量計算機斷層掃描法(quantitative computed tomography，QCT)是一種新興測定骨密度的方法，有研究表明QCT對骨質疏松診斷有較高準確性[5-6]。QCT是一種在CT掃描儀上進行的體積骨密度測量方法，而不是DXA測量的面積密度。由于年齡等不可控因素，老年人脊柱退行性變、動脈硬化、腰椎壓縮性骨折等可能會使面積骨密度升高，從而降低DXA對骨質疏松的檢出率。而QCT由于其三維特征，很大程度上可避免上述因素影響，將骨質疏松癥與健康個體準確區分開來[7]。本文旨在對比研究QCT與DXA對老年RA患者合并骨質疏松癥的診斷價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年8月至2019年12月于青島市市立醫院免疫風濕科臨床確診的RA患者73例作為RA組，其中男性11例，女62例；平均年齡(68.5±4.5)歲，病程(11.0±2.3)年；健康對照組：選擇同期于本院體檢中心接受健康體檢78例，其中男14例，女64例；平均年齡(69.5±4.4)歲。兩組間性別、年齡差異沒有統計學意義。

1.2 入組標準

①RA患者均符合2009年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)和歐洲抗風濕病聯盟(The European League Against Rheumatism，EULAR)制訂的RA診斷標準，DAS28≥2.6，處于疾病活動期，年齡均>60歲，均口服甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 10 mg，每周1次治療3個月以上。②健康對照組選擇非RA的健康老年人(年齡>60歲)。③受試對象均自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①合并其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、反應性關節炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎者；合并結核病、病毒性肝炎或其他感染病；②患有已知可影響骨質代謝疾病如慢性骨病、惡性腫瘤、內分泌疾病及嚴重肝腎損害等；③嚴重腰椎及髖關節腫瘤或外傷導致椎體骨質異常者，包括有腰椎骨折史患者；④近6個月內服用影響骨代謝的藥物如糖皮質激素、鈣劑、雙膦酸鹽類、雌激素等；⑤抗拒、放棄或中途退出者。

1.4 觀察內容

應用疾病活動度評分28(DAS28-ESR)評價RA疾病活動度。分別記錄以下指標：患者腫脹與壓痛關節數目、視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)疼痛評分、血常規、C反應蛋白、紅細胞沉降率、肝腎功能，DXA法及QCT法檢測骨密度(bone mineral density，BMD)值，患者依從性良好，無脫落。

1.5 研究方法

DXA檢查采用GE Lunar Prodigy DXA掃描儀進行腰椎(L1-L4)及髖關節BMD測量。測量需排除有明顯骨質異常區域。QCT檢查采用GE Discovery 750 HD能譜CT、Mindways的QCT骨密度測量體模，測量腰椎1-3及股骨頸的骨密度。掃描范圍：L1-L3椎體及股骨頸。掃描參數：管電壓120 kV，管電流150 mAs，床高155.5 mm，SFOV 500 mm，層厚1 mm，標準算法重建。掃描時患者取仰臥位，雙手舉高抱頭，將骨密度測量體模加墊于患者腰骶椎或髖關節下，掃描結果傳遞至QCT pro 3D分析軟件進行BMD測算。2位高年資放射科醫師共同完成CT圖像分析工作，避免因人為因素產生偏差。

采用電化學發光法測定骨轉換標志物(bone turnover marker，BTM)指標：Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-cross-linked C-telopeptide of type I collagen，β-CTX)、骨Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(procollagen type I N-terminal propeptide，PINP)、骨鈣素(bone glaprotein，BGP)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]。

1.6 診斷標準

中華醫學會制定的原發性骨質疏松癥診療指南中DXA診斷標準為：骨量正常：T 值≥-1.0SD；骨量減少：-2.5SD120 mg/cm3；骨量減少：80≤BMD絕對值≤120 mg/cm3；骨質疏松：BMD絕對值<80 mg/cm3[8]。髖部QCT骨質疏松診斷標準：沿用DXA的診斷標準，同樣需要根據中國人群的正常值計算T值[9]。

1.7 統計學處理

2 結果

2.1 RA組與健康對照組DXA與QCT骨質疏松的檢出率比較

在腰椎DXA檢測中，RA組診斷骨質疏松者26例(35.6 %),健康對照組診斷骨質疏松者7例(9.6 %)。在髖關節DXA檢測中，RA組診斷骨質疏松者31例(42.5 %),健康對照組診斷骨質疏松者11例(14.1 %)。

而在腰椎QCT檢測中，RA組診斷骨質疏松者34例(46.6 %)，健康對照組診斷骨質疏松者12例(15.4 %)。在髖關節QCT檢測中，RA組診斷骨質疏松者39例(53.4 %)，健康對照組診斷骨質疏松者16例(20.5 %)。RA合并骨質疏松和健康對照者腰椎骨密度的QCT影像結果見圖1。

注：圖1-1 QCT測量RA合并骨質疏松腰椎骨密度；圖1-2 QCT測量健康對照者腰椎骨密度。圖1 QCT測量腰椎骨密度Fig.1 BMD of lumbar vertebrae measured by QCT

受試對象只要滿足腰椎或髖部任一部位骨質疏松診斷標準即被確診為骨質疏松，通過DXA與QCT檢查發現，RA組通過DXA診斷骨質疏松者32例，QCT診斷骨質疏松者39例。QCT對RA組和健康對照組骨質疏松的檢出率均高于DXA，差異有統計學意義(P<0.001，χ2=6.575)。具體見表1。

表1 DXA與QCT對各組骨質疏松的檢出率比較[n(%)]

2.2 QCT診斷RA組骨質疏松的ROC曲線分析

在腰椎，QCT診斷骨質疏松的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為 0.945(95%CI：0.892～0.998)，靈敏度和特異性分別為 93.75 %、87.80 %。在髖關節，QCT診斷骨質疏松的AUC為0.907(95%CI：0.833～0.981)，靈敏度和特異性分別為96.87 %、85.37 %。以上數據表明，QCT在診斷RA組患者骨質疏松有較好的靈敏度和特異性。具體見圖2。

圖2 QCT診斷RA組腰椎和髖關節骨質疏松的ROC曲線Fig.2 ROC curve of QCT in the diagnosis of osteoporosis of lumbar vertebrae and hip joint in RA group

2.3 RA組患者與健康對照組骨代謝指標比較

健康對照組患者血清β-CTX水平低于RA組，PINP水平高于RA組，差異有統計學意義(P<0.05)。而25(OH)D、BGP、PTH兩組之間未見明顯差異，具體見表2。

表2 各組骨轉換指標比較Table 2 Comparison of bone turnover index among different

2.4 骨轉換標志物與RA患者DXA、QCT測得BMD值的相關性

RA組患者腰椎QCT測得BMD值與β-CTX呈負相關，與PINP呈正相關，與25(OH)D、BGP、PTH無明顯相關性。RA組患者腰椎DXA測得BMD值與β-CTX、PINP、25(OH)D、BGP、PTH均無明顯相關性。具體見表3。

表3 RA組骨代謝指標與骨密度相關性分析(r)

3 討論

類風濕關節炎屬于炎性關節炎，其產生的促炎性介質可通過多種通路作用于骨，導致破骨、成骨細胞活性失衡[10-11]，因此RA患者較正常人更易發生關節周圍骨量丟失、關節軟骨侵蝕、全身骨量減少等影像學改變[12-16]。Kanis等[17-21]研究發現，約25 %早期RA患者治療開始前脊柱或髖部已出現骨量減少跡象，10 %患者出現全身性骨質疏松，是普通人群的2倍。老年人由于骨與軟骨不同程度損傷及體內激素水平變化使骨質增生發生率較高，并且隨著人口老齡化加重，椎體壓縮性骨折和血管鈣化的發生率也呈持續上升趨勢。由于DXA測定的是二維骨密度，不能完全反映骨量的分布，以上改變所產生的重疊作用會影響DXA對面積骨密度測定的準確性。QCT測定的體積骨密度在很大程度上獨立于脊柱的退行性改變的影響，測得的BMD或許更接近真實水平。

骨質疏松癥是以骨強度下降和骨折風險增加為特征的骨骼疾病，骨質疏松最嚴重后果是骨質疏松性骨折。Engelke等[22]發現骨折與骨強度下降相關，骨密度約占骨強度的70 %，因此臨床上常用骨密度來代替骨強度預測骨折的風險，來進行預防。目前，DXA因其操作簡單、方便，被世界衛生組織公認為是診斷骨質疏松癥的主要參考標準，但DXA測定的是二維骨密度，可因骨贅形成、椎間盤變性等脊柱退行性變，骨骼外形和尺寸的差異，動脈硬化等因素產生的重疊作用，影響DXA對面積骨密度的測定結果。同時，由于成人腰椎(L2和L3)主要由松質骨組成(女性72 %，男性80 %)，基于松質骨表面積與體積之比較大，其代謝活性約為皮質骨8倍左右，因此早期骨強度變化多發生于松質骨，DXA不能區分皮質骨和松質骨，使其對骨質疏松的早期檢查敏感度不高。

Lees等[23]研究證實了QCT通過骨密度體模掃描，測量骨密度的準確性更高。QCT測定體積骨密度在很大程度上能排除脊柱退行性變、骨骼尺寸及動脈硬化等因素影響，準確判斷骨量及骨微細結構變化，使測得的BMD值更接近真實水平。QCT也能分別測量皮質骨和松質骨(小梁骨)的體積密度，從而通過測定松質骨密度更準確地判斷是否發生骨量減少，對早期骨質疏松癥有提示作用。同時，QCT排除邊界效應影響，使骨密度更接近真實水平[24]。另外QCT檢查的安全性，QCT檢測掃描層數少、間距大，有效劑量很低，如果將QCT與常規胸部CT、腹部CT檢查結合起來，1次掃描同時滿足臟器影像學診斷和骨密度檢查需要，明顯減少了額外的輻射。

本研究中筆者發現對于DXA和QCT，髖關節檢出骨質疏松的人數較腰椎多，同一種檢查方法測量不同部位骨密度出現差異，可能是由于人體不同部位骨密度之間的差異，以及隨年齡增加，各部位骨量丟失速度也有差異；另外脊柱作為人體最主要承重部位，更易受到退行性變如骨質增生、關節硬化及周圍組織異常鈣化等因素影響[25]，使本研究中腰椎BMD值較真實值更高。

骨質疏松患者骨密度常在1～2年后才有所變化[26]，而骨代謝失衡狀態下，BTM可提前表現出一定變化特征。美國國立衛生研究院共識會議[27]提出，把BMD和BTM應看作從兩個不同方面觀察骨質量的手段，僅通過BMD升高對抗骨吸收治療后骨折風險下降的評估并不充分，仍需BTM的補充測量。Szulc等[28]研究數據也表明，隨年齡增長，BTM與BMD之間相關性增強，對于75歲以上患者更為明顯。臨床上常把血清檢測的骨代謝生化產物作為判斷骨質量、協助骨質疏松診斷的重要指標。PINP、BGP和β-CTX是BTM中常見的3種，其中PINP、BPG反映成骨細胞活性及骨形成，β-CTX代表破骨細胞活性與骨吸收。此外，25(OH)D、PTH屬于骨代謝調節激素，也是反映骨代謝的重要標志物。另有研究[7]證明，β-CTX、PINP水平不僅與RA疾病活動度相關，而且與RA患者BMD情況密切相關。在本研究中，我們發現腰椎QCT測得BMD與β-CTX呈負相關，與PINP呈正相關，而腰椎DXA測得BMD與β-CTX、PINP無相關性，這提示腰椎QCT測得BMD可能更符合老年RA人群的真實骨代謝情況。而25(OH)D、BGP、PTH水平與QCT、DXA測得BMD均無相關性，其中，BGP可能與老年女性雌激素水平有關，25(OH)D與PTH可能受日照、地理位置等多種因素影響，且其測定方法難以標準化。

綜上，本研究結果顯示，對于老年類風濕關節炎患者而言，QCT較DXA對骨質疏松的診斷意義更大。應用QCT可更早期從影像學上發現老年類風濕關節炎的骨質疏松，從而進行有效的骨質疏松治療避免脆性骨折的發生。

本研究的不足之處，研究病例隨訪時間短，樣本量較小，男性入組患者較少，可能會產生一定的數據偏倚，QCT在臨床應用的診斷價值尚待進一步擴充樣本并長時間隨訪研究。