應用FRAX工具評估系統性紅斑狼瘡患者骨折風險及相關因素分析

何志翔 蔡小燕 林小軍 葉靜華 李偉念 袁詩雯 李芳菲 陳憶

廣州市第一人民醫院風濕免疫內科，廣東 廣州 510180

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以慢性炎癥和多臟器損害為特點的自身免疫性疾病，隨著治療方法的不斷改善，患者的生存率已得到明顯提高，但繼發性骨質疏松、骨折等遠期并發癥逐漸成為影響患者預后和生活質量的重要因素[1]。目前，臨床上將骨密度作為評估骨折風險的主要依據，但研究發現，在骨密度相同的情況下，不同年齡、性別、體質指數(BMI)、基礎疾病合并骨折風險的人群中，其發生骨折的概率差異極大，因此單用骨密度來預測骨折風險是不全面的。近年來越來越多研究證實，骨折危險性評估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)對未來10年骨質疏松性骨折的風險評估比骨密度更準確、更科學[2]。 本研究旨在探討FRAX對SLE患者骨質疏松性骨折風險評估的應用價值并進行相關因素分析。

1 材料和方法

1.1 一般資料

納入2018年1月至2019年6月于我院治療的90例SLE患者，以及60例年齡、性別配對的正常體檢人員，分別設為研究組與對照組，SLE患者均符合美國風濕病學會SLE分類診斷標準[3]。排除標準：患有I型糖尿病、成骨不全癥、性腺功能減退、甲狀腺功能亢進、慢性肝病、慢性營養不良等影響骨代謝疾病的患者。其中研究組男10例，女80例；年齡40～83歲，平均(55.3±8.3)歲，病程1～15 年，平均(5.7±2.7)年；對照組男6例，女54例；平均(54.2±4.2)歲。比較兩組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法

采用雙能X線骨密度儀(美國GE公司，型號Lunar DXA)測定左側股骨頸、腰椎L1-L4骨礦含量，以g/cm2表示。通過問卷調查收集相關資料，包括：性別、年齡、身高、體重、父母及本人既往骨折史、吸煙史、飲酒及服用糖皮質激素情況、是否合并類風濕關節炎或其他繼發性骨質疏松病史、服用鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽等情況。登錄網站 FRAX 評估界面(www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.)，錄入上述指標，由計算機自動生成10年骨質疏松性骨折概率(PMOF %)。按骨折風險<10 %、≥10 %將SLE組患者分為低風險組與中高風險組，采用Logistic回歸分析探討SLE患者骨質疏松性骨折風險的獨立影響因素。

1.3 實驗室檢查指標及疾病活動度

骨代謝指標：反映破骨細胞活性的骨吸收指標：血清Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(β-CTX)，反映成骨細胞活性的骨形成指標：Ⅰ型膠原端前膠原肽(PINP)。生化指標：血清離子鈣(Ca)、血清離子磷(P)、 血 清 堿 性 磷 酸 酶(ALP)、血清白蛋白(ALB)、血肌酐(SCr)。按照SLE疾病活動度指數(SLEDAI)計算病情活動性評分。

1.4 統計學處理

應用SPSS 17.0軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，兩組間指標差異比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料以率表示，組間差異分析采用χ2檢驗，多項分類資料回歸分析采用Logistics Regression 分析，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組與對照組間骨密度及骨折風險比較

SLE組左側股骨頸、L1-L4骨密度均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。SLE組10年主要骨質疏松性骨折風險為(9.23±2.97)%，顯著高于對照組的(3.09±1.04)%，差異有統計學意義(P<0.05)。 其中10年骨折低風險組 58例，骨折風險為(7.69±0．95)%；中高風險組32例，骨折風險為(13.21±2.75)%。

表1 研究組與對照組間骨密度及骨折風險比較(g/cm2)Table 1 Comparison of bone density and fracture risk between the study group and the control group(g/cm2)

2.2 SLE患者骨折中高風險組與低風險組的臨床資料比較

中高風險組與低風險組在年齡、體重、病程≥ 2年、BMI、血清白蛋白、雙膦酸鹽藥物使用率、SLEDAI評分，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 骨折中高風險組與低風險組的臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between the high-risk group and the low-risk group

2.3 SLE患者骨質疏松性骨折風險多因素分析

將表2單因素分析有統計學意義的指標進行Logistic回歸分析賦值：年齡 (0：40～49 歲， 1：50～59歲，2：60～69 歲，3：≥70歲)；SLE病程 (0：<2年，1：≥2年)；體重(0：≤50 kg，1：50～60 kg，2：≥60 kg)；BMI(0：≤20 kg/m2，1：20～25 kg/m2，2：≥25 kg/m2)；雙膦酸鹽藥物使用率(0：有，1：無)；ALB(0：<34，1：≥34)；SLEDAI評分(0：<10，1：≥10)。多因素Logistic 回歸分析結果顯示：年齡≥70歲、病程≥2年、SLEDAI評分≥10分是SLE患者骨質疏松性骨折風險的獨立影響因素。

表3 SLE患者骨質疏松性骨折風險多因素分析

3 討論

SLE患者易發生骨質疏松已有大量報道，本研究結果顯示，SLE組左側股骨頸、L1-L4骨密度均顯著低于對照組，表明 SLE患者較正常人存在明顯的骨密度降低現象。由于各種研究對象存在一定差異，SLE繼發骨質疏松發病率有一定差異，根據世界衛生組織骨質疏松診斷標準，檢索近年來國內外文獻報告發病率，SLE患者骨量減少占38.5 %～46 %，骨質疏松則占15 %～23 %[4-5]。SLE患者繼發骨質疏松的原因包括：治療期間應用的糖皮質激素等藥物、疾病造成機體炎癥活動以及內分泌激素紊亂等原因所致的全身性骨質疏松[6]。

骨質疏松導致的最嚴重后果是骨折，預防骨折發生是防治骨質疏松的最根本目標。目前主要通過骨密度來對骨質疏松性骨折風險進展評估及指導臨床治療，但骨密度僅反映骨質礦物鹽含量，研究發現骨密度能代表70 %的骨骼抵抗力，另外骨質微結構、脂肪組織厚度和跌倒風險都會影響骨折發生風險[7]。FRAX 由國際骨質疏松基金會研究提出，納入評估除骨密度外、還包括性別、年齡、身高、體重、父母及本人既往骨折史、吸煙史、服用糖皮質激素情況、是否合并類風濕關節炎或其他繼發性骨質疏松病史、酒精攝入量等因素，要比以往單純使用骨密度更科學、有效地指導患者進行骨質疏松性骨折的防治工作。本研究FRAX評估結果顯示，SLE組10年骨質疏松性骨折風險為(9.23±2.97)%，顯著高于對照組的(3.09±1.04)%。SLE患者骨折中高風險組的體重、BMI、雙膦酸鹽使用率和白蛋白較低，年齡、病程≥2年及SLEDAI評分則較高，多因素Logistic 回歸分析結果顯示：年齡≥70歲、 病程≥2年、SLEDAI評分≥10分是SLE患者骨質疏松性骨折風險的獨立影響因素，提示SLE患者骨折風險除了常見的年齡及病程因素外，營養水平和病情活動度亦與之密切相關。研究發現許多炎性細胞因子參與SLE的發生發展，如白介素2、白介素6、腫瘤壞死因子等炎癥因子在活動期SLE患者中明顯增高，加重炎癥反應，同時這些炎性細胞因子能夠促進破骨細胞前體分化，誘導破骨細胞生成，使得破骨細胞活性及數量增加，最終導致骨吸收增加[8]；國外Alele等[9]研究證實，活動期SLE 患者體內破骨細胞的活性升高，骨吸收大于骨形成，認為體內的炎性活動是導致患者骨密度降低的主要原因。另一方面，隨著病情活動度升高，病程變長，患者使用糖皮質激素及免疫抑制劑的時間和用量亦隨之增大，加大骨折風險。Wang等[10]發現糖皮質激素累積用量和骨密度的減少之間有很大的相關性。國外Suzuki等[11]經過研究發現，糖皮質激素誘導的骨質流失在開始治療的半年內速度最快，而且骨質流失量隨著糖皮質激素的累計量增加而增加。同時環磷酰胺，環孢素等治療系統性紅斑狼瘡的常用藥物亦會導致骨質疏松[5,12]。臨床上，除了要對SLE規范診治外，怎樣對骨質疏松進行防治同樣重要。美國風濕病學會建議包括生活方式的調整，如戒煙、禁酒、進行負重鍛煉，藥物上除補充鈣劑和維生素D，另外建議只要接受大劑量糖皮質激素治療(初始劑量≥30 mg/d，或年累積量>5 g等量潑尼松)的患者均應使用雙膦酸鹽治療[13]。本研究中亦發現，患者骨折中高風險組雙膦酸鹽使用率較對照組低。

總之，本研究發現SLE患者骨折風險受年齡、體重、BMI、病程、雙膦酸鹽使用等影響。其中年齡≥70歲、病程≥2年、SLEDAI評分≥10分是SLE患者骨質疏松性骨折風險的獨立影響因素。一方面，SLE病情活動未控制，持續破壞骨質，此外隨著病程、年齡增加、體力活動減少、糖皮質激素大量長時間使用、營養水平低下等諸多因素，均導致SLE患者骨折風險升高。因此，對于SLE患者積極治療原發病，控制病情活動，保持正常的BMI，定期監測骨密度，有助于保護骨質，減少骨質疏松骨折風險。