68Ga-PSMA 與18F-FDG PET/CT 探測腎透明細胞癌的比較研究

鄒思娟，管 維，宋 雙，周見遠，陳利星，王自強，朱冬靈，程思源，朱小華

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北 武漢 430030）

腎細胞癌是泌尿系統三大惡性腫瘤之一，起源于腎小管上皮系統。我國的腎細胞癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，部分地區(qū)年增長率超過9%。腎透明細胞癌（Clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是腎細胞癌最常見的病理類型，約占腎細胞癌的70%～80%[1]，單發(fā)多見[2]，多呈膨脹性生長，雙腎同時或多中心發(fā)生較少（少于5%）。由于腎癌起病隱匿，早期病變無明顯癥狀，20%～30%的腎癌初診時已發(fā)生腫瘤轉移。同時，腎癌的術后復發(fā)率和轉移率也較高，20%～40%的患者術后隨訪出現復發(fā)或轉移[3]。轉移性腎細胞癌預后差，5 年生存率僅為10%～20%。

外科手術是治療腎癌的主要手段。影像學檢查是術前診斷、分期和指導臨床制定個體化精準治療的重要工具[4]，也是探測術后腫瘤復發(fā)必不可少的手段。PET 顯像無造影劑過敏及腎功能不良的檢查禁忌。18F-FDG PET 顯像已廣泛應用于惡性腫瘤的診斷、TNM 分期、療效評估與復發(fā)探測。然而，由于高分化ccRCC 表達葡萄糖轉運蛋白（Glut）-1 較低，攝取18F-FDG 強度可與正常腎實質無明顯差異，且18F-FDG 經腎臟代謝，腎集合系統背景高，使18FFDG PET 在ccRCC 中的應用受到了一定的限制[5]。既往研究報道18F-FDG PET 對非外生局限性ccRCC 易產生假陰性，18F-FDG 診斷原發(fā)ccRCC 的靈敏度約為50%。因此現有指南中暫不推薦18F-FDG PET 用于腎癌的常規(guī)診斷和隨訪，可將其選擇性用于明確腎癌患者有無遠處轉移和評價系統治療療效[6]。

靶向前列腺特異膜抗原（Prostate specific membrane antigen，PSMA）PET 是無創(chuàng)可視化PSMA 高表達的先進的影像學技術，也是近年來國際臨床醫(yī)學領域研究的熱點。PSMA 是一種Ⅱ型跨膜蛋白，主要在前列腺癌中顯著高表達[7-8]。隨著研究的拓展和深入，陸續(xù)有研究發(fā)現多種非前列腺腫瘤的新生血管中也存在PSMA 表達增加，包括腎癌、肝癌、甲狀腺癌、腦腫瘤等及其轉移灶[9]。PSMA 受體介導放射性核素治療在這些陽性表達PSMA 的非前列腺癌中亦具有一定治療的潛力。近些年有一些研究表明68Ga-PSMA PET/CT 在探測腎癌復發(fā)及轉移方面具有良好的價值[10-12]，在術前診斷、鄰近組織侵犯及轉移灶探測方面也具有一定的潛力，但相關證據和病例數仍較少，國內的相關臨床證據尚缺乏。本研究擬通過回顧性分析，比較68Ga-PSMA PET/CT 和18FFDG PET/CT 顯像在ccRCC 術前和術后復發(fā)及轉移中的探測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2018 年8 月—2020 年12 月在我院行68Ga-PSMA-617 PET/CT 和18F-FDG PET/CT檢查的ccRCC 患者15 例（初診9 例，術后6 例）。納入標準：患者68Ga-PSMA-617 PET/CT 和18F-FDG PET/CT 檢查時間間隔在1 周內；手術或穿刺病理確診為ccRCC。排除標準：68Ga-PSMA-617 PET/CT 或18F-FDG PET/CT 檢查前接受過局部或全身抗腫瘤治療；影像或臨床資料不完整。本研究通過華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核（批件號：TJ-IRB20190422）。

1.2 68Ga-PSMA-617 PET/CT 和18F-FDG PET/CT顯像

PSMA-617 購自德國ABX 公司，68Ga-PSMA-617 采用德國ITG 公司自動化標記模塊合成，放化純度＞95%。患者經靜脈注射68Ga-PSMA-617 1.8～2.2 MBq/kg，50～90 min 后行PET/CT 顯像（美國GE Discovery 690 PET/CT），掃描范圍從顱底到大腿中段，2 min/床位。CT 掃描參數：電壓120 kV，電流120 mA，層厚3.8 mm。PET 圖像經CT 數據衰減矯正后，用有序子集最大期望值迭代法（Ordered-subsets expectation maximization，OSEM）重建圖像，獲得全身CT、PET 及多軸向PET/CT 融合圖像。

18F 由住友-10 醫(yī)用回旋加速器生產，18F-FDG由標準模塊自動合成，放化純度＞95%。患者禁食6～8 h，空腹血糖＜11.1 mol/L，經靜脈注射18F-FDG 3.7～5.6 MBq/kg，60～80 min 后行PET/CT 顯像（美國GE Discovery 690 PET/CT），掃描范圍從顱底到大腿中段，1.5 min/床位。CT 掃描參數及PET 重建參數同上。

1.3 影像分析

由兩位受過68Ga-PSMA PET/CT 閱片培訓的高年資核醫(yī)學醫(yī)師分析圖像，意見不一致時討論確定。采用視覺分析和感興趣區(qū)（Region of interest，ROI）法行半定量分析。將患者全身病變分類為原發(fā)腫瘤、局部復發(fā)、靜脈侵犯、腎上腺轉移、淋巴結轉移、肺轉移、骨轉移、肌肉轉移和其它轉移。①68Ga-PSMA PET/CT 腎臟局限性放射性攝取高于肝臟本底的病變判定為原發(fā)腫瘤，18F-FDG PET/CT 腎臟局限性放射性攝取高于縱隔血池本底的病變判定為原發(fā)腫瘤；②術后患者在腎窩或腎臟周圍區(qū)域出現放射性攝取高于對側腰大肌的病灶判定為局部復發(fā)；③靜脈侵犯、腎上腺轉移、淋巴結轉移、肺轉移、骨轉移、肌肉轉移和其它轉移的判定標準均為相應區(qū)域病灶放射性攝取值高于周圍正常組織本底。在68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 圖像中勾畫ROI，測量上述各類病灶的最大標準攝取值（Maximum standardize uptake value，SUVmax）。

1.4 統計學處理

采用IBM SPSS 19.0 統計軟件分析數據。符合正態(tài)分布的計量數據采用均數±標準差（）表示，不符合正態(tài)分布的計量數據以中位數（四分位距）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗或非參數檢驗（Mann-Whitney U 檢驗）。以病理或隨訪結果為“標準”，計算68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT顯像對ccRCC 原發(fā)灶、局部復發(fā)、靜脈侵犯、腎上腺轉移、淋巴結轉移、骨轉移、肺轉移、肌肉轉移和其它轉移的陽性探測率。采用配對χ2檢驗比較兩種診斷方法陽性探測率的差異。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入15 例腎ccRCC 患者（初診9 例，術后6例）。男9 例，女6 例，年齡41～73 歲，平均（57.93±2.39）歲。9 例初診ccRCC 患者（手術病理確診6 例，穿刺病理確診3 例），6 例手術病理T 分期（T2/3 期4 例，T1b 期2 例）。6 例術后患者（局部復發(fā)1 例經手術病理確診，局部復發(fā)并多發(fā)轉移2 例及余3 例轉移由隨訪結果確診），隨訪時間6 月～1 年。7 例淋巴結轉移（3 例術前，4 例術后）在68Ga-PSMA PET/CT 上均為陽性（7/7），其中2 例在18F-FDG PET/CT上為陰性（5/7）。68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 還診斷了6 例肺轉移（術前術后各3 例），2 例靜脈侵犯（術前），4 例腎上腺轉移（3 例術前，1 例術后），4例骨轉移（術后），4 例肌肉轉移（1 例術前，3 例術后）和1 例肝臟轉移。

2.2 68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 顯像探測陽性率

68Ga-PSMA PET/CT 對淋巴結轉移的探測陽性率高于18F-FDG PET/CT（100% vs.87.5%），但差異無統計學意義（P=0.500）。68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 顯像對ccRCC 原發(fā)腫瘤、局部復發(fā)、靜脈侵犯、腎上腺轉移、肺轉移、肌肉轉移、骨轉移的探測陽性率均為100%，兩種顯像劑探測陽性率相同（表1）。

表1 兩種顯像劑對透明細胞腎癌陽性探測率比較

2.3 68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 顯像病灶SUVmax 比較

ccRCC 原發(fā)腫瘤SUVmax 在68Ga-PSMA 和18FFDG PET/CT 上分別為17.16±13.05 和6.06±2.73，兩者差異具有統計學意義（P=0.024）。局部復發(fā)SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為18.96±16.08 和5.70±4.25，差異具有統計學意義（P=0.049）。轉移淋巴結（術前3 例，術后4 例）SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為15.14±13.38 和3.14±1.97，差異具有統計學意義（P=0.037）。骨轉移病變（術后4 例）SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為13.67±4.88 和3.80±0.59，有顯著統計學差異（P=0.007），骨轉移的SUVmax 在68Ga-PSMA PET/CT 上更高。肺轉移結節(jié)（術前3 例，術后3 例）的SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為5.03±2.90 和3.28±2.45，無統計學差異（P=0.286）。腎上腺轉移灶（術前3 例，術后1 例）的SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分別為11.27±7.06 和6.45±2.66，差異無統計學意義（P=0.248）。肌肉轉移灶（術前1 例，術后2 例）的SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT上分別為12.2±7.26 和3.80±0.36，無統計學差異（P=0.115）（表2）。靜脈侵犯2 例，肝臟轉移1 例，因例數少無法納入統計。68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 術前及術后探測ccRCC 的典型病例圖見圖1～4。

表2 不同類別病灶對兩種顯像劑攝取的SUVmax 值比較

圖1，2 男，69 歲，“右腎占位”初診患者，68Ga-PSMA PET 和18F-FDG PET 冠狀位圖，右腎軟組織腫塊68Ga-PSMA PET 的SUVmax=38.6（圖1），18F-FDG PET 的SUVmax=5.3（圖2），腹腔鏡下腎根治性切除術后病理：ccRCC（WHO/ ISUP 4 級，Furhmann 分級4級）。圖3，4 男，72 歲，右腎ccRCC 切除術后13 年患者的68Ga-PSMA PET 和18F-FDG PET MIP 圖像，全身廣泛轉移病灶（肝臟、縱隔、腹腔、腹膜后淋巴結、肺、左胸壁、胸骨及右側下頜骨等），攝取68Ga-PSMA 的程度（圖3）明顯高于對應的18F-FDG（圖4），68Ga-PSMA PET 靶本比值高。Figure 1,2.A 69 years old man with newly diagnosed mass in the right renal,68Ga PSMA PET and 18F-FDG PET coronal image,the tumor SUVmax was 38.6 (Figure 1) on 68Ga-PSMA PET and 5.3 on 18F-FDG PET (Figure 2) separately,pathology of laparoscopic radical nephrectomy confirmed renal clear cell carcinoma (WHO/ISUP grade 4,Furhmann 4).Figure 3,4. A 72 years old man who had undergone a resection of right ccRCC 13 years ago,68Ga-PSMA-PET and 18F-FDG PET MIP image revealed numerous foci of intense tracer uptake (metastases involved the liver,mediastinum,abdominal and retroperitoneal lymph nodes,lung,left chest wall,sternum and the right mandible).68Ga-PSMA PET(Figure 3) demonstrates higher activities than 18F-FDG(Figure 4) in these metastases,resulting in favorable tumor-to-background contrast.

3 討論

近年來，癌癥治療領域的發(fā)展日新月異，成果卓著，惡性腫瘤的診治全面進入精準化的分子時代。PET 是探測腫瘤原發(fā)灶及轉移、無創(chuàng)評估患者全身腫瘤負荷的分子影像利器。PSMA 是一種Ⅱ型跨膜蛋白，除在前列腺癌中顯著高表達外，其在正常腎近端小管、原發(fā)性和轉移性ccRCC 的新生血管中也有陽性表達[5]。眾所周知，基于PSMA 靶點的放射性核素診療一體化已經在前列腺癌中取得了巨大成功，推進了前列腺癌個體化精準診療的發(fā)展[13]。PSMA PET在ccRCC 探測中具有應用前景，還可能為ccRCC 提供新的延伸和補充治療手段。

本研究結果顯示，ccRCC 原發(fā)腫瘤、局部復發(fā)、淋巴結轉移、骨轉移灶的SUVmax 在68Ga-PSMA PET/CT 上更高，對比18F-FDG PET 有統計學差異（P＜0.05）。這與既往的個案報道和小樣本研究[14]結果大致相符，體現了受體-配體靶向分子成像的高特異性優(yōu)勢——攝取值高于以FDG 為代表的代謝型顯像劑。對于較小的病灶，18F-FDG PET 易漏診，在臨床工作中判斷小病灶性質也較為困難，病灶攝取值較高則靶本比值高，有利于全身小病灶的檢出。在原發(fā)腫瘤的探測方面，本研究中原發(fā)腫瘤的探測未受到腎臟本底攝取68Ga-PSMA-617 的影響，這與既往研究存在一些差異，分析原因主要是因為本研究納入的患者原發(fā)的腫瘤均呈典型外生性生長，T分期多數＞T2，腫瘤體積大，因此腫瘤與正常腎實質分界較清晰，受干擾小。但在臨床工作中，仍應警惕體積較小的局限性內生型ccRCC 原發(fā)腫瘤的探測可能受到腎實質高攝取68Ga-PSMA 的掩蓋。

此外，本研究中肺轉移、腎上腺轉移、肌肉轉移病灶的SUVmax 在兩種顯像劑間比較無統計學差異（P＞0.05）。其中肺轉移病灶的SUVmax 在兩種顯像劑間無明顯差異與既往文獻結果類似，分期可能的原因有：病例數量少，肺轉移結節(jié)多較小（直徑＜0.5 cm為多），轉移性惡性腫瘤具有高度異質性[15]，肺轉移灶PSMA 的表達可能較低甚至表達缺失。腎上腺及肌肉轉移是ccRCC 臨床常見的轉移部位，雖然本研究的結果顯示，腎上腺轉移及肌肉轉移病灶的SUVmax 在兩種顯像劑間無明顯差異，但病例數太少可能是未達到統計學意義的主要原因，實質上在68Ga-PSMA PET 中已能觀察到腎上腺轉移及肌肉轉移病灶的SUVmax 值高于18F-FDG PET 的良好趨勢，隨著應用的增多，未來可能逐漸顯示出68Ga-PSMA PET 的潛在優(yōu)勢。本研究中靜脈侵犯2 例，肝臟轉移1 例，因例數少未納入統計。腎癌的另一個主要特征是易侵犯腎靜脈甚至下腔靜脈，既往的研究對于靜脈侵犯，18F-FDG 和68Ga-PSMA 孰優(yōu)孰劣尚無定論，兩者在此方面的價值仍有待進一步研究。

本研究中，68Ga-PSMA PET/CT 探測ccRCC 淋巴結轉移的陽性率稍高于18F-FDG PET/CT（100%vs.87.5%），兩種顯像劑探測原發(fā)腫瘤、局部復發(fā)、靜脈侵犯、腎上腺轉移、肺轉移、骨轉移、肌肉轉移和肝轉移的陽性率均為100%。這說明PET/CT 是全身腫瘤負荷評估“名副其實”的分子影像利器，是助力腫瘤精準診療的重要輔助工具。對于小于1 cm 的淋巴結，68Ga-PSMA PET 的檢出率稍高，18F-FDG PET存在2 例假陰性，原因可能是轉移淋巴結對68Ga-PSMA 的攝取值高于18F-FDG，靶本比值高，從而提高了其在小淋巴結探測方面的靈敏度。

本研究的局限性是小樣本、回顧性臨床研究，病例數較少可能存在一定的統計學誤差。未來仍需要大樣本、多中心、前瞻性的研究進一步探索68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 顯像對ccRCC 的應用價值。隨著越來越多新的PET 示蹤劑進入臨床應用，如核素標記腫瘤相關成纖維細胞激活蛋白（Fibroblast Activation Protein，FAP）抑制劑[16]，PET 可能會在揭示腎癌腫瘤生物學行為及腫瘤異質性方面發(fā)揮更大的作用，并有望借助放射性核素診療一體化平臺，為ccRCC 提供新的補充治療手段。

總之，本研究初步驗證了68Ga-PSMA 和18FFDG PET/CT 顯像對ccRCC 術前和術后復發(fā)及轉移的探測價值相當。但ccRCC 原發(fā)腫瘤、局部復發(fā)、淋巴結轉移、骨轉移灶的SUVmax 在68Ga-PSMA PET/CT 上更高。68Ga-PSMA PET/CT 對ccRCC 顯示出了良好的臨床應用潛力。