功能性消化不良腦-腸軸神經遞質與臨床癥狀關聯研究

鄒毅成，彭 桑，邱小蕾，盧佳茵，崔東嵐

(1.佛山市第一人民醫院，廣東 佛山 528000；2.佛山市婦幼保健院)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是指具有上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等慢性消化不良癥狀，且無法用器質性、系統性或代謝性疾病解釋的一組臨床綜合征[1]。調查發現，FD約占消化不良比例為40%～70%[2]。腦-腸軸是神經系統及胃腸道系統協調的重要系統，涉及胃腸道反應、腸胃微生物調節、中樞神經系統等，胃腸信息可經腦-腸軸傳遞至中樞神經系統，經大腦相關區域整合后，中樞神經系統經腦-腸軸反饋調節胃腸運動，腦-腸軸神經遞質扮演了腦-腸軸與胃腸道系統、中樞神經系統雙向溝通交流信使作用[3-4]。目前臨床上鮮有關于FD患者臨床癥狀與腦-腸軸神經遞質關聯研究，了解FD臨床癥狀與腦-腸軸神經遞質的關聯，可探討其發病機制并指導治療。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①FD診斷均符合羅馬Ⅳ[5]的相關診斷標準；②具備語言、聽力及理解能力，可配合完成臨床癥狀評分調查；③近1周內未服用促胃腸動力藥；④知情知悉并同意本研究內容。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②伴心、肝、腎等臟器官病變；③伴惡性腫瘤、胃黏膜異常增生、糜爛性胃炎、消化性潰瘍、胃食管反流者；④術后或創傷后引起的功能性腹脹。

1.2 一般資料

將我院2019年5月至2020年4月消化內科接收的FD患者68例作為研究對象，其中男41例，女27例；年齡28～72歲，平均(52.18±10.09)歲；病程7～15個月，平均(9.84±3.16)個月；基礎疾病：高血壓8例，糖尿病6例，冠心病3例；臨床癥狀：早飽感22例(32.35%)，上腹脹感43例(63.24%)，上腹痛感49例(72.06%)，上腹灼燒感26例(38.24%)。選取同期于我院行體檢的健康人群30例作為對照組，其中男18例，女12例；年齡24～69歲，平均(51.60±9.32)歲。

1.3 消化不良臨床癥狀評價[6]

依據FD的常見臨床癥狀，分為：早飽感、上腹脹、上腹痛、上腹灼燒感；采用Link 4級評分法，無癥狀(0分)；輕度(1分)：需注意才能感覺到有癥狀；中度(2分)：有癥狀，但不影響工作生活；重度(3分)：癥狀明顯，影響工作生活。得分越高說明臨床癥狀越嚴重。

1.4 腦-腸軸神經遞質測定

采集空腹靜脈血5mL，2000～3000r/min，離心10min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)及血清中胃動素(motilin，MTL)水平。5-HT試劑盒購于深圳華大基因股份有限公司；VIP試劑盒購于河南華美生物工程有限公司；MTL試劑盒購于北京原子能公司。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 FD患者與健康人群腦-腸軸神經遞質水平比較

FD患者的5-HT、VIP及MTL水平顯著高于對照組(P<0.01)。詳見表1。

表1 FD患者與健康人群腦-腸軸神經遞質水平比較

2.2 FD患者臨床癥狀評分與腦-腸軸神經遞質水平

有早飽感的FD患者5-HT、MTL水平顯著高于無早飽感；有上腹痛感的FD患者5-HT、MTL水平顯著高于無上腹痛感的FD患者(P<0.05)。詳見表2。

表2 FD患者臨床癥狀與腦-腸軸神經遞質水平關聯

2.3 FD患者臨床癥狀評分與腦-腸軸神經遞質相關性分析

相關性分析顯示，5-HT與早飽感評分、上腹痛感評分有弱相關性；MTL與上腹痛感評分有弱相關性。詳見表3。

表3 FD患者臨床癥狀評分與腦-腸軸神經遞質相關性分析

3 討 論

目前研究認為，胃腸道與神經系統間存在多種途徑的雙向信號傳導。腦-腸神經系統被稱為局部神經系統的“第二大腦”，可調節腸道運動、腸道屏障、腸道血流量及腸道滲透性等。腦-腸軸含大量神經內分泌細胞，釋放多種神經遞質，如VIP、P物質、5-HT、谷氨酸等[7-8]，神經遞質擴散至周圍組織并和相關受體結合后，即可影響附近上皮細胞、免疫細胞、肌肉功能，發揮胃腸功能調節作用。

VIP是腦-腸軸神經遞質的一種，存在于腸神經系統及中樞神經系統中。VIP主要由腸道神經元釋放，具有調節腦血流量、降低肺動脈壓、降血壓、調節中樞體溫、松弛腸道平滑肌等作用。Keita等[9]認為FD患者VIP升高與腸多肽激素大量分泌，間接刺激腦腸軸，導致腸道細胞在某些條件異位下產生各種活性肽有關。5-HT廣泛存在于中樞神經系統及胃腸道，95%來源于腸道黏膜層的嗜鉻細胞，嗜鉻細胞經感受腸腔內壓力及化學物質刺激分泌5-HT入血液、腸腔及周圍組織，參與胃腸道運動、分泌等生理過程。朱良如等[10]研究發現FD患者普遍存在近端胃黏膜中5-HT合成增加及5-HT1A受體表達增加；其認為FD患者胃腸動力改變與5-HT有關。研究[11-12]發現內臟過敏的FD患者近端黏膜內5-HT表達顯著高于健康人群，5-HT對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸有重要的調節作用，5-HT含量過低，可引起HPA軸功能亢進，引發情志改變、慢性疼痛；另外5-HT還可與胃腸道相關受體結合，調節胃腸道動力及內臟感覺。MTL是與腦-腸軸神經遞質間接相關的調節胃腸動力的神經遞質，可收縮胃腸道縱行肌、環形肌，刺激胃腸壁神經元產生去極化效應，加速胃腸內容物的蠕動，促進胃排空。研究[13]發現下丘腦-垂體參與消化間期的胃動力調節可能是通過影響MTL的合成、分泌及釋放實現。本研究顯示FD患者的5-HT、VIP及MTL水平顯著高于對照組(P<0.01)。說明與健康人群比較，FD患者腦-腸軸神經遞質5-HT、VIP及MTL表達水平普遍升高。腸道與神經系統的信號調節作用在FD發病中發揮了關鍵作用。

本研究顯示有早飽感的FD患者5-HT、MTL水平顯著高于無早飽感；有上腹痛感的FD患者5-HT、MTL水平顯著高于無上腹痛感的FD患者(P<0.05)。Spearman相關性分析顯示，5-HT與早飽感評分、上腹痛感評分有弱相關性；MTL與上腹痛感評分有弱相關性(P<0.05)。提示FD患者血5-HT水平與早飽感、上腹痛感有關；MTL水平與上腹痛感有關。胃腸道動力異常與5-HT表達密切相關，5-HT的高表達可引起HPA軸功能紊亂，導致陽離子蛋白、堿性蛋白、嗜酸細胞過氧化物酶、VIP異常分泌，刺激腸神經元，引發平滑肌異常收縮，導致胃腸功能紊亂。5-HT還可調節胃腸激素，如MTL、胃泌素、P物質及神經減壓素的表達，實現調節胃腸運動作用[14]。內臟感覺過敏被認為是FD的重要誘因，研究[15]發現超過50%的FD患者對胃擴張的感知閾值低于健康人群，40%的FD患者存在近端胃容受性障礙，30%的FD患者存在十二指腸對酸、脂等化學物質敏感，引發惡心、飽腹感及上腹痛感等FD相關癥狀。MTL主要分布于十二指腸、近端空腸黏膜隱窩及絨毛中，作用是促進胃腸運動及胃腸道對水、電解質的運輸，增強腸道蠕動，加快胃內容物通過，引發胃強烈收縮和小腸明顯的分節運動。Simrén等[16]研究發現，腸易激綜合征及FD患者血漿MTL水平均顯著高于健康人群。亦有研究[17]發現，5-HT3受體阻滯劑可提升血漿MTL水平，改善FD臨床癥狀。MTL的高水平誘發FD患者上腹痛感機理尚不明確，推測FD患者腦-腸軸神經遞質5-HT異常表達，誘發MTL大量分泌，內源性MTL持續增高，引起胃強烈持續收縮，進而導致FD患者上腹痛感明顯。

綜上，本研究顯示功能性消化不良患者腦-腸軸中5-HT、VIP及MTL神經遞質水平顯著高于健康人群，有飽感的FD患者5-HT、MTL水平顯著高于無早飽感；有上腹痛感的FD患者5-HT、MTL水平顯著高于無上腹脹感的FD患者；FD患者的5-HT水平與早飽感、腹痛感評分有弱的正相關性，MTL水平與腹痛感評分有弱的正相關性。由于腦-腸軸神經遞質在FD患者發病、臨床癥狀關聯尚未完全闡明，且神經遞質間可能存在相互作用，導致現階段相關研究存在矛盾之處，腦-腸軸神經遞質與FD臨床癥狀的關聯需進一步研究加以明確。