短時多次藍光照射聯合酪酸梭菌二聯活菌、茵陳胃苓退黃合劑對新生兒高膽紅素血癥療效及免疫功能的影響

徐 楊 田云龍 李年華

江蘇省泰州市中醫院兒科，江蘇泰州 225300

新生兒高膽紅素血癥屬于兒科常見疾病之一，指由于體內膽紅素代謝異常導致膽紅素水平升高而導致的出生28 d 以內的新生兒出現的鞏膜和皮膚黃染，臨床上又稱之為新生兒黃疸[1]，若失治誤治極易導致膽紅素腦病，出現不可逆的中樞神經系統以及免疫功能損害。目前，臨床對本病治療多以短時多次藍光照射治療為主[2]，但已有研究顯示，單純藍光照射治療癥狀消退較慢，多聯合酪酸梭菌二聯活菌進行治療，其作為一種新型微生態制劑，可促進患兒黃疸恢復[3]。茵陳胃苓退黃合劑作為以利濕退黃為主要功效的中成藥，如加用，是否可更好的提高療效，鑒于此，本研究探討三藥聯用對于新生兒高膽紅素血癥的療效及對免疫功能、行為神經發育的影響效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇江蘇省泰州市中醫院（我院）2019 年1 月至2020 年1 月就診的200 例新生兒高膽紅素血癥患兒作為研究對象，本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過后實施，且所有患兒家屬均簽署知情同意書。

根據臨床研究的前瞻性原則，按照隨機數字表法分為兩組，每組各100 例。觀察組予以短時多次藍光照射聯合酪酸梭菌二聯活菌、茵陳胃苓退黃合劑治療，對照組給予短時多次藍光照射聯合酪酸梭菌二聯活菌治療。兩組患兒治療1 周后進行相關指標觀察。

觀察者患兒男50 例，女50 例，平均胎齡（40.21±1.26）周；平均日齡（13.86±7.67）d；平均 體 重（3.45±0.88）kg。對 照 組 患 兒 男48 例，女52 例；平均胎齡（40.25±1.21）周；平均日齡（13.68±7.37）d；平均體重（3.52±0.91）kg。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

所有研究對象均符合以下篩選標準。診斷標準：依據《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療的專家共識（2014 版）》[4]中關于“高膽紅素血癥”診斷標準進行判定。納入標準：①符合診斷標準；②足月新生兒，且出生后24 h 內出現黃疸癥狀；③患兒母親身體健康，肝功能正常；④黃疸持續時間≥2 周。排除標準：①畸形患兒；②生理性增高且自行消退者或重癥患兒需換血者；③先天性心肝腎功能不全者；④中途提前出院或轉院治療者；⑤對本研究使用的藥物過敏者。

1.3 方法

對照組在進行基礎及對癥治療的基礎上，予以短時多次藍光照射聯合酪酸梭菌二聯活菌治療，采用BT-400 型新生兒黃疸治療儀[Bistos co.Ltd.（韓國），批號：國械準進20152240140]對患兒進行藍光治療，選擇合適的物品遮蓋患兒雙眼、會陰及肛門，照射時間8 h/次，2 次/d，兩次治療間隔4 h，設置藍光波長420 ～470 nm，調節溫度在30 ～32 ℃，燈光至距離患兒皮膚20 ～25 cm。同時加用酪酸梭菌二聯活菌散（青島東海藥業有限公司；國藥準字S20040088），1 袋/次，2 次/d，至黃疸消退。

觀察組在對照組治療措施的基礎上，加用院內制劑茵陳胃苓退黃合劑（組成藥物：茵陳20 g、茯苓15 g、豬苓15 g、澤瀉20 g、白術10 g、甘草6 g），水煎至100 ml，口服，15 ml/次，2 次/d。

1.4 觀察指標及評價標準

血液學相關指標：對兩組患兒的治療前、后5 d的經皮膽紅素及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）進行檢測，經皮膽紅素采用經皮膽紅素檢測儀[南京理工大學科技咨詢開發公司；型號：Ⅱ類BF 型，批號：蘇食藥監械（準）字2008 第2220336 號]檢測，以測量部位的3 次測量結果的平均值為終值；TBIL采用全自動生化分析儀（廠家：邁瑞醫療國際有限公司；型號：350E）檢測。30 d 正常嬰兒總膽紅素正常值：1.7 ～11.7 μmol/L。TBIL 正常值：0 ～1 d：早產兒：＜137 μmol/L，足月兒：＜103μmol/L；3 ～5 d：早 產 兒：＜274μmol/L ，足 月 兒：＜205μmol/L；其后：早產兒：＜34 μmol/L，足月兒：3.4 ～17.1μmol/L 。

免疫功能檢測：對兩組患兒的治療前、后5 d的免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）、免疫球蛋 白A（immunoglobin A，IgA）、免 疫 球 蛋 白M（immunoglobin M，IgM）進行檢測，通過抽取患兒靜脈血2 ml，采用酶聯免疫吸附法測定。IgG 正常值：7～14.8 g/L；IgA正常值：0～22 mg/L；IgM正常值：50 ～300 mg/L。

神經功能檢測：對患兒的神經發育情況進行評價，采用新生兒行為神經評定量表（neonatal behaviral neurological assessment，NBNA）進 行[5]，該量表包括行為能力、主動肌張力、被動肌張力、一般評估、原始反射5 個維度，總分0 ～40 分，以評分≥35 分為正常，0 ～34 分為異常。

臨床指標：對兩組患兒的黃疸消退時間及治療期間的不良反應情況（食欲減退、皮疹、腹瀉）進行比較分析。

療效判斷：根據皮膚鞏膜黃染，大小便顏色恢復以及經皮膽紅素水平改變的情況及《中醫內科病證診斷療效標準》[6]進行療效判定，治愈為患兒連續治療7 d 后，黃疸全部消退，復查TBA、TBIL及IBIL 指標、經皮膽紅素值水平均為正常；顯效為患兒連續治療7 d 后，黃疸大部分消退，復查血清TBA、TBIL 及IBIL 指標、經皮膽紅素值水平均有改善率為70%～90% ；有效為患兒連續治療7 d 后，黃疸部分消退，復查血清TBA、TBIL及IBIL 指標、經皮膽紅素值水平均有改善率為30%～69% ；無效為患兒連續治療7 d 后，黃疸情況未消退或者更加嚴重，復查血清TBA、TBIL及IBIL 指標、經皮膽紅素值水平較治療前改善＜30%，甚至加重。總有效包括治愈、顯效和有效?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/ 總例數×100%。

1.5 統計學方法

應用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，其中計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒血液學指標改善情況比較

治療前，兩組患者的經皮膽紅素、TBIL 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的經皮膽紅素、TBIL 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后觀察組、對照組的經皮膽紅素、TBIL 水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒血液學指標改善情況（±s）

表1 兩組患兒血液學指標改善情況（±s）

組別 n 經皮膽紅素（mg/dl） TBIL（μmol/L）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組 100 18.24±2.26 6.28±1.15 9.263 0.001 310.25±42.98 66.52±9.55 24.378 0.000對照組 100 18.27±2.29 9.22±1.78 5.326 0.005 310.29±42.76 89.78±9.48 17.982 0.002 t 值 1.213 4.280 1.361 9.672 P 值 0.481 0.023 0.495 0.001

2.2 兩組患兒免疫及神經功能比較

治療前，兩組患兒的免疫及神經功能評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的免疫功能指標IgG、IgA、IgM 以及神經功能N B N A 評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后觀察組、對照組的IgG、IgA、IgM 以及神經功能的NBNA 評分均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒免疫及神經功能比較（±s）

表2 兩組患兒免疫及神經功能比較（±s）

組別 n IgM（g/L） IgA（g/L）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組 100 0.08±0.03 0.21±0.11 1.783 0.043 0.05±0.02 0.29±0.43 2.265 0.040對照組 100 0.09±0.07 0.15±0.07 1.564 0.048 0.07±0.03 0.16±0.03 2.152 0.041 t 值 0.721 1.782 0.760 1.341 P 值 0.364 0.036 0.360 0.043組別 n IgG（g/L） NBNA 評分（分）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組 100 2.43±0.29 7.99±0.91 6.283 0.001 35.51±1.28 39.12±1.31 5.911 0.014對照組 100 2.46±0.26 5.48±0.66 4.764 0.020 35.50±1.27 36.61±1.29 2.777 0.037 t 值 0.755 7.284 0.746 7.562 P 值 0.362 0.017 0.361 0.015

2.3 兩組患兒總有效率比較

觀察組總有效率高于對照組總有效率，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者總有效率比較

2.4 兩組患兒臨床相關指標比較

觀察組黃疸消退時間（5.00±0.78） d，不良反應發生6 例（6.00%），其中皮疹3 例，腹瀉3 例。對照組黃疸消退時間（6.50±0.50）d，不良反應發生13 例（13.00%），其中食欲減退3 例，皮疹3 例，腹瀉7 例。兩組比較，觀察組黃疸消退時間短于對照組、不良反應發生率低于對照組，差異均有統計學意義（t=3.283，P=0.002；χ2=8.134，P=0.000）。

3 討論

已有研究顯示，約有50%～60%的足月兒中伴見高膽紅素血癥，其分為生理與病理兩類[7-8]，5 ～7 d 即可自行痊愈，無需任何治療者為生理性患兒，若為細菌感染者則為病理性患兒，則需要及時診治，如治療不及時多會導致膽紅素腦病，輕則影響神經發育，重則導致死亡[2]。目前臨床多常用短時多次藍光照射，以促進康復，但該治療措施具有起效慢，療程長的缺點[9-10]，因此，探討其有效治療措施，是現今新生兒科需要解決的難題之一。有學者在臨床中發現，輔以酪酸梭菌二聯活菌散治療新生兒高膽紅素血癥患兒可促進其黃疸消退，提高療效[11]，但對于神經功能恢復情況如何，報道較少。

新生兒高膽紅素血癥，根據癥狀中醫將其歸于“黃疸”之中，中醫藥在幾千年的形成過程中，對于黃疸，尤其是胎黃形成了豐富的診療經驗，認為其病變臟腑在肝膽脾胃，起病多責之于脾胃濕熱或寒濕內蘊，肝失疏泄、膽汁外溢而導致發黃，因此治療以利濕退黃為主要原則[12]。我科使用的院內制劑茵陳胃苓退黃合劑以此為依據進行組方，方中以茵陳為君藥，重在利濕退黃，茯苓滲脾胃之濕，豬苓利三焦之濕，共為臣藥，以助茵陳利濕退黃之功；澤瀉通利膀胱以利水，白術健脾土以化濕，為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥，諸藥和用則脾健濕去而黃自退。將其應用于新生兒高膽紅素血癥患兒的治療之中，以觀察其療效。本研究結果提示，對新生兒高膽紅素血癥予以短時多次藍光照射聯合酪酸梭菌二聯活菌、茵陳胃苓退黃合劑，可較好的改善血液指標、免疫功能及神經功能，提高療效，具有較高安全性。

對于新生兒，高膽紅素血癥會對其中樞神經系統造成一定的損傷[11]，一旦膽紅素在體內積蓄則會產生一定的毒性，對神經元的正常能量代謝產生較為嚴重的影響。膽紅素在神經系統中是非常難被分解的，會對中樞神經系統的髓鞘造成一定的損傷。因此，研究中采用的新型腸道微生態生物制劑-酪酸梭菌二聯活菌，可避免未結合膽紅素進入肝腸循環[13-14]；同時可促進膽紅素排泄，減少血清中TBIL，降低經皮膽紅素水平有關，加之使用利濕退黃為主要功效之茵陳胃苓退黃合劑，則可有效縮短黃疸消退時間，減少體內毒素對于新生兒的侵襲，故而可在一定程度上提高神經功能[15]。同時，對于膽紅素，一個重要的性質是其能夠吸收光波，對于波長在450 ～560 nm 之間的波段有著極其高效的吸收率。而藍光的波峰在該頻段之內，運用藍光對患兒進行照射，能夠使得患兒體內的膽紅素發生氧化，進而通過尿液排出[14]。對于免疫功能的影響則可能由于酪酸梭菌可耐受胃酸，具有增加患兒食欲，促進營養吸收的功能的同時，也可加快雙歧桿菌的生長，而雙歧桿菌可產生維生素，從而提高患兒免疫力[16]。

綜上，三藥聯用療效及安全性均較好，但不可否認的是，臨床使用中或可增加治療費用，故應根據患兒情況酌情使用。