針刺治療急性期無先兆偏頭痛的臨床療效

肖許珍，江海林，裴 培，楊文明

偏頭痛是一種慢性發作性神經血管性疾病，以中度到重度搏動性頭痛及可逆的神經系統癥狀和全身癥狀為特征，典型癥狀包括畏光、畏聲、惡心和嘔吐等[1]。急性期偏頭痛發病率女性為17.4%，男性為5.7%，且較正常人更易合并焦慮、抑郁和情緒障礙[2-3]。2017年全球疾病負擔調查顯示，全球共12.5億人患有偏頭痛[4]。目前，治療偏頭痛的口服藥物(如非甾體類抗炎藥、曲譜坦類藥物)均存在不同程度的副作用且低于預期療效[5-7]，針灸具有潛在療效而無副作用，依從性和安全性等較高，治療偏頭痛具有明顯優勢[8-10]。本研究通過雙模擬設計方法，觀察針刺治療前和治療后即刻效應指標變化，探討針刺治療急性期無先兆偏頭痛的療效及可能的內在機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月—2020年5月安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病門診就診的急性期無先兆偏頭痛病人60例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組，各30例。治療組中1例因暈針脫落，共29例病人。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

1.2 納入標準 符合第3版頭痛疾病的國際分類(ICHD-3)[11]診斷為無先兆性偏頭痛；每次發作時間均>4 h；偏頭痛急性發作后24 h內無針灸及藥物抗偏頭痛治療；年齡18～65歲；參與研究前有至少1年的偏頭痛史，且首次發作年齡<50歲；過去3個月無針對偏頭痛的針刺或藥物預防性治療；簽署知情同意書。

1.3 排除標準 其他原發性頭痛；繼發性頭痛；面部或頭部神經痛；免疫缺陷；出血性疾病；妊娠或哺乳期女性；藥物過敏；參與其他臨床試驗者。

1.4 治療方法

1.4.1 治療組 予以針刺治療，針灸針(蘇州醫療用品有限公司生產，批次代碼：190442)規格：0.25 mm×25 mm、0.25 mm×40 mm、0.30 mm×40 mm，取穴百會、神庭、雙側風池、太陽、率谷、頭維，穴位定位及操作方法參照石學敏《針灸學》，消毒穴位，平刺0.3～0.5寸，刺入帽狀腱膜以下，平補平瀉，留針30 min；同時給予布洛芬安慰劑(與布洛芬片顏色、氣味、外觀完全一致且不含有效成分)0.2 g立即口服。

1.4.2 對照組 給予布洛芬片(河南天方藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H41021548，批號190309079，規格：每片0.1 g)0.2 g立即口服；同時給予非經非穴[12-13]針刺，定位及操作：消毒，取穴肱骨內上髁與尺骨腕部連線中點、三角肌內側前緣與肱二頭肌交界處、陽陵泉水平旁開3 mm，足少陽膽經和足太陽膀胱經中點、外關水平旁開3 mm，手少陽三焦經和手太陽小腸經中點、丘墟與解溪連線中點。手法操作同治療組，針刺深度和方向與治療組穴位對應，留針30 min。

1.5 觀察指標

1.5.1 頭痛強度 采用視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)法，標記一條長10 cm直線，均分為10等分，兩端分別標記數字0和10，0端(左)代表無痛，10端(右)代表最劇烈的疼痛，從左往右疼痛程度依次加劇，具體分級：1或2為輕微疼痛；3～5為輕度疼痛，不影響日常生活；6～8為中度疼痛，尚能忍受；9或10為重度疼痛，難以忍受。囑病人于治療前、治療后20 min、治療后40 min、治療后1 h、治療后2 h分別根據頭痛情況，在直線上指出相應的數字代表疼痛的強度。

1.5.2 血清降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、P物質(substance P，SP)水平測定 兩組分別于治療前和針刺結束后10 min，抽取病人肘靜脈血2 mL，采用含抑肽酶(40 U)的依地酸(EDTA)抗凝管(含有10%EDTA 60 U)，4 ℃條件下，以3 000 r/min離心15 min，吸取上清液置于凍存管中，于-80 ℃冰箱凍存待測。酶聯免疫吸附測定(ELISA)試劑盒購自艾萊薩生物科技上海有限公司(批號：E20201211A)，將血清樣本置于冷水復融，于4 ℃條件下，以3 000 r/min離心15 min，取上清液，按ELISA試劑盒說明書進行操作。

1.6 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]結合VAS評分進行評定，計算治療后20 min和治療后40 min療效[15]，顯效：VAS評分減少3分及以上；有效：VAS評分減少1分或2分；無效：VAS評分未降低，或較前增高。有效率=(有效例數+顯效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 兩組治療前后VAS評分比較 治療前，兩組VAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后各時間兩組VAS評分均較治療前下降(P<0.05)；治療后20 min、治療后40 min，治療組VAS評分低于對照組(P<0.01)；治療后1 h、治療后2 h，兩組VAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。Sphericity Assumed檢驗結果顯示，F=1 450.975，提示不同時間VAS評分不同，時間因素對VAS有影響(P<0.01)；時間因素和組別的交互作用檢驗結果，F=61.536，提示組別與時間因素存在交互作用(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后VAS評分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后血清CGRP、SP水平比較 治療前，兩組血清CGRP、SP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CGRP、SP水平較治療前均下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清CGRP、SP比較(±s) 單位：pg/mL

2.3 兩組不同時間臨床療效比較 經Wilcoxon秩和檢驗，治療后20 min、治療后40 min，治療組有效率均高于對照組(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組不同時間臨床療效比較

3 討 論

偏頭痛是常見的神經系統疾病，發病機制尚不明確，目前三叉神經血管學說占主導地位，該學說認為偏頭痛發作時三叉神經節末梢纖維受刺激釋放CGRP、SP等血管活性神經肽，引起顱內外血管擴張、血漿蛋白外滲、血小板活化及肥大細胞脫顆粒，激活腦膜傷害性感受器，促使腦膜產生非特異性神經源性炎癥，疼痛信息經三叉神經眼支-三叉神經節(trigeminal ganglia，TG)-三叉神經脊束核尾核(trigeminal nucleus caudalis，TNC)上行傳導至三叉神經血管痛覺通路的中樞各級結構引發頭痛[16]。CGRP屬于降鈣素基因肽超家族中的一員，由三叉神經傳入纖維產生，是強效的血管舒張劑，具有調節腦膜血管舒張和維持神經源性炎癥的作用[17-18]。SP的舒張血管作用弱于CGRP，其作用于微血管表達的NK-1受體引起血漿蛋白外滲[19]，參與偏頭痛發作的級聯反應。Van Dongen等[17]研究顯示，血清CGRP水平與偏頭痛疼痛程度和持續時間密切相關，且發作期血清CGRP水平明顯升高。Kuzawinska等[20]研究發現，CGRP拮抗劑和CGRP單克隆抗體與CGRP受體結合，降低組織CGRP水平，可發揮緩解偏頭痛發作的作用。CGRP和SP是偏頭痛發病機制中重要的神經肽，是神經源性炎癥發展的關鍵神經生物學標志物[21]，其水平升高是三叉神經血管痛覺通路被激活的表現[22-23]。本研究探討針刺是否通過抑制CGRP和SP釋放、神經源性炎癥及傷害性信息向中樞的傳遞和三叉神經痛覺傳導通路的激活介導抗偏頭痛作用。

布洛芬屬于非甾體類抗炎藥，通過抑制環氧化酶活性減少前列環素生成，具有止痛及抗炎的作用，成人及兒童偏頭痛發作時均可作為首選[24-25]。布洛芬經胃腸道吸收迅速，起效時間在服藥后1～2 h，半衰期為1～2 h[26]，有研究提示偏頭痛發作期口服布洛芬0.2 g可緩解46%的病人因疼痛引起的功能障礙[27]。長期服用布洛芬，不但存在胃腸道副作用、腎臟間質性損害、心血管系統病變，還可造成藥物過度使用性頭痛。

針灸是中醫學重要的一部分，有研究提示針刺通過抑制偏頭痛急性期興奮性神經遞質谷氨酸的釋放，調節脂質代謝，改善偏頭痛癥狀[28]。Yang等[29]運用PET-CT技術比較針刺和假針對偏頭痛病人大腦葡萄糖代謝的影響，顯示針刺抗偏頭痛的中樞機制與調節大腦葡萄糖代謝相關，提示針刺穴位具有功能特異性。B?cker等[30]研究發現，針刺后偏頭痛病人頭痛發作減少同時心率變異性(HRV)低頻波(反映交感神經功能)降低，提示針刺可能與抑制偏頭痛病人交感神經功能相關。Zhao等[31]研究認為，針刺可能降低偏頭痛病人發作頻率、偏頭痛發作時間并改善情感障礙等。針灸激活邊緣系統，在情緒反應中發揮重要的作用，并釋放一種潛在減少疼痛的遞質內啡肽，介導針刺的鎮痛效應[32-34]。針刺通過多靶點、多途徑干預調節偏頭痛的病理機制，對偏頭痛急性期具有較好的治療作用。根據“經脈所過，主治所及”及腧穴的近治作用，本研究所選的穴位百會、神庭、雙側風池、太陽、率谷、頭維均位于頭部，針刺治療可直接作用于偏頭痛部位，有研究發現頭針治療可激活大腦皮層的輸入信號，刺激頭部穴位調節神經系統的興奮與抑制[35]。陳新勇等[36]研究顯示，頭針治療可降低大腦大動脈血流速度，從而調節腦部各血管的血流量。Rezvani等[37]研究顯示，頭針與普通針刺相比，頭針因需要較少的針刺穴位，且二者治療后偏頭痛頭痛強度、發作頻率、伴隨癥狀及緩解率方面療效相似，推測病人可能具有較好的耐受性。王舒婭等[38]研究顯示，頭針可增強三叉神經脊束核神經元的抑制作用，從而調控神經源性炎癥反應及中樞敏化。上述研究均提示頭針治療腦部疾病具有獨特優勢，可為本研究提供思路和前期基礎。

本研究采取雙模擬設計方案，兩組均設有安慰對照治療，減少病人心理因素對結果造成的影響，最大限度地降低選擇性偏倚，研究結果具有可信性，為針刺治療偏頭痛提供循證依據。本研究采用布洛芬作為對照組，以VAS為主要指標反映病人治療后不同時間頭痛強度，以血清CGRP、SP水平反映顱內三叉神經血管痛覺通路激活，平衡組間時間及安慰效應[39]的影響，結果顯示兩組治療后VAS評分及血清CGRP、SP水平較治療前均降低，治療組低于對照組，且治療組VAS評分治療后20 min出現顯著降低，治療后1 h兩組VAS評分相當，治療后20 min和治療后40 min兩組療效有顯著差異，提示針刺治療急性期偏頭痛具有明確療效，其作用機制可能與減少三叉神經節神經肽類物質釋放，減輕腦膜神經源性炎癥，抑制傷害性信息傳遞和三叉神經血管通路痛覺傳導激活有關；針刺治療與口服布洛芬相比，即刻止痛作用起效時間更快，頭痛減輕程度下降出現時間較早，提示針刺治療急性期偏頭痛即刻療效顯著，與布洛芬相比具有明顯優勢，其后續療效及遠期療效可進一步觀察研究。本研究結果提示臨床治療急性期偏頭痛時可及早進行，以取得較好療效。