益氣活血利水法治療慢性心力衰竭有效性和安全性的Meta分析

石藝璇，黃松旭，唐 靜

慢性心力衰竭是心臟疾病的危重和終末階段，病人5年存活率與惡性腫瘤近似，隨著年齡增加，心力衰竭病人患病率顯著升高[1]，已成為全球慢性心血管疾病防治的重要內容。西醫學認為抑制或逆轉心肌重構及切斷神經內分泌是有效預防和治療心力衰竭的方法，常規西醫治療慢性心力衰竭采用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。中醫學認為慢性心力衰竭屬本虛標實之證，心氣虧虛為發病之本；心力衰竭病機以“虛”“瘀”“水”概括，益氣活血利水為心力衰竭的治療方法[2]。臨床西醫常規聯合中醫治療慢性心力竭，可增強療效，改善預后，提高病人生活質量。本研究采用Meta分析方法，系統評價益氣活血利水法治療慢性心力衰竭的臨床療效及對病人生活質量的影響，以期為該療法提供更多循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 文獻研究類型 臨床隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 文獻研究對象 明確診斷為慢性心力衰竭，符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]制定的慢性心力衰竭診斷標準，按照紐約心臟病協會(NYHA)標準心功能分級Ⅱ級以上的心力衰竭病人。

1.1.3 治療及干預措施 對照組給予常規西醫治療或在治療基礎上應用安慰劑，中藥組在常規西醫治療基礎上應用益氣活血利水中藥。益氣活血利水中藥：明確提出以益氣活血利水法為主要治法；以益氣、活血、利水中藥為主要組方；中藥劑型為湯劑、丸劑或散劑；服藥方法為口服給藥。

1.1.4 樣本量和療程 研究中樣本量≥30例；組間均衡性較好，具有可比性；療程≥2周。

1.2 排除標準 不以益氣活血利水法為主要治療方法或不以益氣活血利水中藥為主要治療藥物的RCT；患有嚴重心血管原發疾病：急性心力衰竭、心源性休克、梗阻型心肌病、嚴重室性心律失常、狹窄性心包炎、高血壓急癥及因全身疾病所致的繼發性心力衰竭等；患有嚴重肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進或其他系統嚴重疾病、妊娠及哺乳期婦女、患有精神疾病；其他干預手段的文獻；結局指標的療效評定缺乏規范標準的文獻；動物實驗，有證型模型者不納入；個案分析、名醫經驗、綜述類文獻；研究設計不合理，統計方法不正確的文獻；重復發表、內容相似的文獻；2009年之前的文獻。

1.3 觀察指標 臨床總有效率、中醫證候積分、左室射血分數(LVEF)、腦鈉肽(BNP)、6 min步行試驗(6MWT)、明尼蘇達心力衰竭生活質量量表評分、安全性和不良反應。

1.4 文獻檢索

1.4.1 檢索范圍 電子數據庫：中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、維普期刊資源整合服務平臺、PubMed數據庫；手工檢索：《中醫雜志》《中醫研究》《中醫藥臨床雜志》《中國中西醫結合雜志》《現代中西醫結合雜志》《中國老年學雜志》《中西醫結合學報》等國內心血管疾病和中醫藥期刊及會議論文集。

1.4.2 檢索時間 2009年1月1日—2019年6月1日。

1.4.3 檢索策略 中文關鍵詞包括慢性心力衰竭、慢性心衰、慢性心功能不全、益氣活血利水法以及具體益氣活血利水中藥、已知成分的中成藥名；英文關鍵詞包括：chronic heart failure、TCM、benefit Qi and promote blood circulation and induce diuresis、Yi-qi Huo-xue Li-shui。

1.5 文獻篩選及質量評價 已檢索到的文獻嚴格按照納入與排除標準剔除不符合標準的文獻，剩余文獻按照改良版Jadad量表評分進行質量評價，排除質量過低的文獻，按照觀察指標提取數據。上述過程由兩名研究人員獨立完成，若出現分歧，與第3位研究人員協商解決。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.3統計軟件進行數據分析。二分類定性資料以優勢比(OR)表示，連續性變量資料以加權均方差(WMD)表示，二者均以95%置信區間(95%CI)表示。異質性檢驗采用I2檢驗，若P>0.10或I2<50%，提示各研究之間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析。若P≤0.10或I2≥50%時，提示各研究之間存在明顯異質性，需分析異質性產生的原因，剔除異質性較大的研究后采用固定效應模型分析；若無法去除異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程 檢索到相關文獻1 375篇，閱讀摘要及全文后，嚴格按照納入及排除標準，篩選后獲得文獻29篇。通過Jadad質量評分評價后剔除0分或1分等過低質量文獻，最終14篇文獻納入Meta分析，涉及1 037例病人，其中中藥組522例，對照組515例。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻基本特征(見表1)

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質量評價 采用修改后的Jadad評分標準進行評定，通過對隨機序列產生、隨機化隱藏、盲法使用是否恰當(恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分)、撤出與退出的描述是否清楚(描述為1分，未描述為0分)進行評價。詳見表2。

表2 納入文獻質量評價 單位：分

(續表)

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 12篇文獻[5-9，11-17]以臨床療效為觀察指標，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[18]，顯效：心功能進步2級以上，心功能未達到Ⅰ級，癥狀、體征及各項檢查均明顯改善；有效：心功能進步1級，心功能未達到Ⅰ級，癥狀、體征及各項檢查有所改善；無效：心功能無明顯變化，或加重，或死亡。Meta分析結果：12項研究資料間異質性較小(P=0.99，I2=0)，合并效應量采用固定效應模型分析，OR=4.30，95%CI[2.88，6.42]，合并效應量檢驗，Z=7.12，P<0.000 01。提示中藥組臨床總有效率高于對照組。詳見圖2。

圖2 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 LVEF比較 LVEF反映左室功能，初始評估為心力衰竭或疑似心力衰竭癥狀病人均應測量，是慢性心力衰竭診療過程中具有臨床價值的指標之一[2]。12篇文獻[4-7，9-16]以LVEF作為觀察指標。12項研究存在明顯異質性(P<0.000 01，I2=85%)，考慮不同機器測量可能存在誤差，無法消除，故合并效應量WMD采用隨機效應模型分析，WMD=4.94，95%CI[3.21，6.67]，合并效應量檢驗，Z=5.61，P<0.000 01。提示中藥組LVEF明顯高于對照組。詳見圖3。

圖3 兩組LVEF比較的森林圖

2.4.3 BNP水平比較 BNP作為心力衰竭定量標志物，主要來源于心室，對心功能異常具有敏感性和特異性。5篇文獻[10-13，17]以BNP水平為觀察指標，各研究間存在明顯異質性(P=0.06，I2=56%)，合并效應量WMD采用隨機效應模型分析，WMD=-120.38，95%CI[-158.46，-82.30]，合并效應量檢驗，Z=6.20，P<0.000 01。提示中藥組BNP水平低于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組BNP水平比較的森林圖

2.4.4 6WMT比較 6WMT可評定心力衰竭病人運動耐力[2]。8篇文獻[4-5，7，10，12，14-16]以6WMT為觀察指標，各項研究間存在明顯異質性(P<0.000 01，I2=80%)，考慮可能受到測量手段及療程不一的影響，無法消除，合并效應量的WMD采用隨機效應模型分析，WMD=51.91，95%CI[29.17，74.66]，合并效應量檢驗，Z=4.47，P<0.000 01。提示中藥組6WMT長于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組6WMT比較的森林圖

2.4.5 明尼蘇達心力衰竭生活質量量表評分比較 生活質量應用心理學量表對心理健康、軀體健康和社會功能等進行多維度量化評估，明尼蘇達心力衰竭生活質量量表是常用的心力衰竭特異性生活質量評估工具[3]。5篇文獻[4，12-14，16]以明尼蘇達心力衰竭生活質量量表評分作為觀察指標，各研究間異質性較小(P=0.69，I2=0)，合并效應量WMD采用固定效應模型分析，WMD=-5.65，95%CI[-6.86，-4.45]，合并效應量檢驗，Z=9.20，P<0.000 01。提示中藥組明尼蘇達心力衰竭生活質量量表評分低于對照組。詳見圖6。

圖6 兩組明尼蘇達心力衰竭生活質量量表評分比較的森林圖

2.4.6 安全性及不良反應 共3篇[7，10-11]報道了不良反應，涉及11例病人，其中對照組6例，中藥組5例。宋美華[7]報道，對照組發生1例輕度頭痛、1例胃腸道反應，中藥組出現1例胃腸道反應，未出現嚴重不良反應而退出研究，癥狀均未經特殊處置自行緩解；張涵等[10]報道，對照組2例、觀察組1例因使用ACEI出現干咳，換用ARB癥狀消失；謝健燕[11]報道，對照組中2例病人、觀察組中3例病人服用卡托普利后出現干咳，給予對癥處理且減量后干咳消失。本研究中僅1例病人可能由于中藥原因產生不良反應，分析可能與病人體質有關。由此可見，中藥安全性較高，不良反應較少。

2.5 發表偏倚分析 共12項研究采用臨床總有效率作為療效觀察指標，因此，以該指標作漏斗圖以檢驗文獻發表偏倚，各研究均處于倒漏斗上部，分布均勻，基本對稱，說明發表偏倚可能性較小。詳見圖7。

圖7 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

流行病學調查顯示，我國慢性心力衰竭患病率2003年為0.9%，2015年已增至2%～3%，患病數量增至1 000萬例，且年齡增加10歲心力衰竭患病率翻倍[19]。相關研究認為，心力衰竭是慢性、自發進展性疾病，神經內分泌系統激活導致心肌重構是引起心力衰竭發生和發展的關鍵因素[3]。因此，抑制心肌重構、阻斷神經內分泌過度激活尤為重要，不僅需改善癥狀，還需改善病人預后、提高生活質量并降低心力衰竭死亡率和住院率。

現有證據表明：常規西藥聯合中藥可增強臨床療效，提高心力衰竭病人LVEF和運動耐力，同時改善生活質量方面表現較好。分析LVEF、BNP水平、6WMT存在明顯異質性，可能由于療程不一及存在射血分數保留的可能，因此采用隨機效應模型進行分析。病人不良反應的出現多數是ACEI不良作用及輕度不適，未出現明顯的中藥不良反應。

中醫藥在增強療效，改善心功能及提高生活質量等方面具有較好的作用，且相較于西藥毒副作用小、安全性高。Meta分析根據效應量綜合多項研究進行定量合成，擴大樣本量，增加統計學檢驗效能，可見既往研究的不足之處。通過本研究結果可見益氣活血利水法治療慢性心力衰竭療效顯著，并改善預后。由于納入的高質量文獻較少，故今后應開展更多設計合理的高質量中醫藥研究，為中醫藥的療效提供循證醫學證據。